用于天然结合型雌激素混合物压片的预制剂制造技术

本文描述了一种含天然结合型雌激素混合物的、可自由流动的固态干提取物形式的制药学预制剂。在此先制备尤其适合于固态盖伦式制剂例如压片的、含结合型雌激素天然混合物的预制剂。为了进一步的盖伦式处理过程，将结合型雌激素转变成一种形式，以保障激素的化学稳定性，并能有利地加工处理成固态盖伦式剂型例如片剂。本发明专利技术此外还涉及这种干提取物形式预制剂的制备方法。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及天然的牝马结合型雌激素混合物的，尤其是由妊娠牝马尿液中获取的结合型雌激素混合物的干提取物形式的制药学预制剂。这里先要准备好干提取物，作为适合于制备固态盖伦式剂型(例如片剂)的这种天然结合型雌激素混合物的预制剂。本专利技术此外还涉及这种干提取物形式的预制剂的制备方法。雌激素在医学中用于激素替代治疗。尤其是将雌激素混合物用于治疗和预防妇女在自然绝经或人为绝经后出现的更年期症状。已经证明，天然结合型雌激素混合物，例如存在于妊娠牝马尿液中的，对此特别有效且具有良好的耐受性。溶解在妊娠牝马尿液(＝pregnant mares′urine，以下简称为“PMU”)中的固体物质成分含量可以通常在较大的范围内变动，一般在每升40-90克干物质的范围内。除尿素和其它常见的尿容物之外，在PUM的固体物质中含有酚类组份，例如甲酚和以HPMF著称的二氢-3，4-双-2(3H)-呋喃酮。在PMU中含有的雌激素的天然混合物，很大程度上以结合的形式例如作为硫酸半酯-钠盐(以下简称为“硫酸盐”)存在。结合型雌激素(以下简称为“CE”)的含量可以雌激素硫酸盐计算占干物质的0.3-1重量％。
技术介绍
在去除不希望的伴随物质如尿素和特别是甲酚与HPMF时，通常从PMU中获得提取物，该提取物以溶解的形式(提取液)含有来自妊娠牝马尿(PMU)的结合型雌激素。在此，较新的方法是通过结合型雌激素混合物的固相提取来从妊娠牝马尿中获得该结合型雌激素(CE)的天然混合物，例如在RP-硅胶(WO 98/08525)或者半极性尤其是非离子型半极性聚合物吸附树脂(WO 98/08526)之上。虽然可以用有效且快速的方式的这种方法从PMU中去除不希望的伴随物质，并可以获得具有良好质量的CE的水性提取物，但是由于来源、贮存、运输和可能的预处理，作为用于获得CE的天然起始材料的PMU受到本身不同的天然质量的影响，提取物中CE的浓度在一定程度上、不可避免地有所变化。由含CE提取液制备结合型牝马雌激素天然混合物的药物学制剂时，必须保障制剂在质量和剂量上的稳定性。因此，与PMU起始材料的产量和质量相伴出现的、在用于制备药物制剂的提取物中的结合性雌激素含量的天然变化必须通过合适的盖伦氏处理方法加以平衡，从而为进一步的盖伦氏处理提供一致的质量可以制备好具有一致的质量和所规定的规格的材料。因此迫切需要合适的改良方法通过加工处理PMU所获得的含CE水溶性提取液用于尽可能地对产物温和地转化为固态盖伦式预制剂，该预制剂以所规定的形态和浓度以及均质分布地含有结合型牝马雌激素天然混合物作为活性成分，并且可以作为含活性物质的固态制药学原材料(“干提取物”)以简单方式应用于进一步盖伦式处理成固态剂型，例如压片或直接压片。结合型牝马雌激素天然混合物由此必须具有一定形态，能保障其激素成分的化学稳定性，即混合物中所获得的结合型雌激素的化学稳定性，使激素成分能够处理成固态盖伦式剂型例如片剂。
技术实现思路
因此本专利技术的任务是，提供一种固态的、能自由流动的制药学原材料(干提取物)，作为将含CE药剂盖伦式处理成固态剂型(例如压片或直接压片)的起始材料，其中为盖伦式处理所提供的原材料含有来源于妊娠牝马尿液获取的结合型牝马雌激素天然混合物作为活性成分，其附于制药学载体物质之上具有所规定的形态和均质分布、以及所规定的标准化的活性物质含量。现在令人惊异地发现，通过处理由PMU获取的含有天然结合型牝马雌激素混合物(CE)的水溶性提取液，可以作为活性物质以简单的方式、以均质的分布和所规定的标准化的浓度，涂布到在流化床中流化的固态制药学载体物质上，在此以所规定的形态产生经活性物质涂布的微粒，即所述结合型牝马雌激素天然混合物非常稳定地结合在固态形式中。这种制药学预制剂可以高质量的固态的自由流动的粉末状和/或颗粒状的干提取物，非常方便地进一步盖伦式处理成固态药物制剂，特别是压片或直接压片成固态药物制剂。本专利技术因此涉及可以固态、可自由流动的干提取物形式的制药学预制剂用于压片，其特征为(a)每单位量的载体材料所规定的、标准化的天然结合型马雌激素混合物的活性物质成分(相对于主要激素成分)，其中(b)活性物质成分通过由水溶液喷涂至粉末和/或颗粒状药用载体物质之上并干燥而进行涂覆，药用载体物质选自微晶纤维素或者微晶纤维素与乳糖的混合物。结合型马雌激素为不同结合形式的雌激素的混合物，这些雌激素是从妊娠牝马尿中获得的。两个基本的主要成分为雌激素硫酸钠和马烯雌酮硫酸钠。第三个重要成分为17-α-二氢马烯雌酮硫酸盐。此外，17-α-雌二醇硫酸钠和17-β-二氢马烯雌酮硫酸钠也是重要的。结合型雌激素(CE)通常含有52.5-61.5重量％的雌激素硫酸钠、22.5-30.5重量％的马烯雌酮硫酸钠、13.5-19.5重量％的17-α-二氢马烯雌酮硫酸钠、2.5-9.5重量％的17-α-雌二醇硫酸钠和0.5-4重量％的17-β-二氢马烯雌酮硫酸钠。雌激素硫酸钠和马烯雌酮硫酸钠总比例通常在79.5-88重量％的范围之间。游离型雌激素如雌酮、马烯雌酮和17-α-二氢马烯雌酮的总含量通常总计不超过1.3重量％。前述的百分数标明涉及所谓的“标记含量”，其通常可以根据欧洲药典2001或者类似于USP(美国药典)而通过气相色谱特性曲线并与参考溶液相对照来确定和计算。天然结合型马雌激素混合物中含有的激素的活性物质含量通常标准化至主要激素成分，其中于一般情况下将其换算为三种主要成分雌酮、马烯雌酮和17-α-二氢马烯雌酮的总和，有时也可将其换算为这三种主要成分和附加地还有17-α-雌二醇与17-β-二氢马烯雌酮的总和(各结合型激素和游离型激素)。在本专利技术的合适的实施方案中，药物预制剂以此为特征，即若计算成来自妊娠牝马尿的含有天然结合型马雌激素混合物的提取物的干物质(TS)(总激素含量包括游离型雌激素和其它的固体物质)，则活性物质含量相对于预制剂中药用载体物质的用量而言在0.25-0.70克TS/g载体物质的范围之间，优选在0.28-0.64克TS/g载体物质的范围之间。相对于预制剂中药用载体物质的量，将药物预制剂的活性物质含量(总激素含量包括游离型雌激素)计算为天然马结合型雌激素(CE)混合物的含量，由此活性物质含量在35-100毫克CE/g载体物质的范围之间，优选在43-90毫克CE/g载体物质的范围之间。在通过将CE活性物质成分由水溶液喷涂至选自微晶纤维素的粉末和/或颗粒状药用载体物质之上，或者喷涂至至少一种这样的微晶纤维素与乳糖的混合物之上进行的干燥之后，所获得的药物预制剂由于制备限制可能仍具有微小比例的剩余湿度。在此，剩余湿度的比例通常在所使用的干燥方法中通常的最大值的范围内。因此，相对于作为100重量％的全部预制剂(换算为干物质的活性物质含量、药用载体物质和考虑了剩余湿度部分的总和)，药物预制剂中的剩余湿度特别地最大为约3.0重量％，优选地最大为约1.0重量％。将根据本专利技术的药物预制剂的活性物质含量计算为总激素含量(所有结合型与游离型激素的总和)，由此活性物质含量在每克药用载体物质含有约35-100毫克的范围之间，优选在每克药用载体物质含有约43-90毫克的范围之间。根据本专利技术的药物预制剂的合适实施形式以此为特征，即在活性物质成分中本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于压片的制药学预制剂，其包含来源于妊娠牝马尿液的天然结合型马雌激素的混合物作为活性物质成分，其是（ｉ）以载体物质的量定义的，且（ｉｉ）针对主要的激素组分标准化，所述主要的激素组分包括结合型或游离形式的雌酮、马烯雌酮和１７－ α－二氢马烯雌酮，和视情况存在的１７－α－雌二醇，和１７－β－二氢马烯雌酮，其中，（ａ）所述活性物质成分涂布在选自微晶纤维素或微晶纤维素与乳糖的混合物的粉末状的和／或颗粒状的制药学载体物质上，（ｂ）所述制药学预制剂为 固态、自由流动的干燥提取物的形式，（ｃ）以载体物质的量定义的所述活性物质成分如下计算（ｉ）含有包括游离的雌激素和其它固态物质的来源于妊娠牝马尿液的天然结合型马雌激素的混合物的提取物的干物质，其相对于预制剂中制药学载体物质的量 ，（ｉｉ）天然马结合型雌激素的混合物，其相对于预制剂中制药学载体物质的量，或（ｉｉｉ）包含来源于妊娠牝马尿液的结合型的和游离的雌激素的总激素成分，其相对于预制剂中制药学载体物质的量。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：B图姆比克，I伯奈克尔，M莱尔希，
申请(专利权)人：索尔瓦药物有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]