单阶段避孕方法和含有黄体酮和雌激素组合物的避孕药盒技术

本发明专利技术提供了一种避孕方法，其中包括将日剂量为４０－５００μｇ三甲孕酮（ｔｒｉｍｅｇｅｓｔｏｎｅ）、２５０μｇ－４ｍｇ地诺孕素或２５０μｇ－４ｍｇ ｄｒｏｓｐｉｒｅｎｏｎｅ的黄体酮和一种日剂量等价于１０－２０μｇ乙炔雌二醇的雌激素活性的雌激素对处于生育年龄的妇女联合给药２３－２５天，给药在月经周期的第一天开始，其中在２３－２５天中的每一天都以相同的剂量将黄体酮和雌激素联合给药。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
绝大多数口服避孕药由黄体酮和雌激素的组合物组成，黄体酮和雌激素在每个28天月经周期中同时给药21天，然后停药7天或服用7天安慰剂。一种成功的口服避孕药的最主要的特征是有效的避孕作用，良好的周期调节(没有斑点和突破性出血及出血病理性退隐的发生)和最小的副作用。联合给药的口服避孕药通常通过抑制促性腺激素而起作用。另外，看起来黄体酮组分主要是通过抑制排卵和包括子宫颈粘液(增加精子进入子宫的难度)和子宫内膜(降低着床的可能性)变化在内的其他外周作用而发挥避孕功效的。雌激素组分能增强黄体酮的不排卵作用，并且对于维持周期调节也很重要。自从口服避孕药(OCs)使用约25年以来，研究方向就朝着开发能使潜在的副作用降到最小并且同时能保持避孕功效和正常的月经周期的药物制剂来进行。第一代OCs中含有的黄体酮和雌激素比防止妊娠所必需的量要多。止血不利和代谢改变、临床问题、和副作用都与这些高剂量制剂有关。在1978年，世界卫生组织(WHO)建议OC研究的目标应该是开发含有最低可能剂量水平的黄体酮和雌激素的药品。最初在黄体酮和雌激素复方药丸中减少甾体含量的研究是集中在减少雌激素上，因为雌激素而不是黄体酮被认为与大多数严重的副作用相关。随后是减少黄体酮，因为有证据表明减少黄体酮的摄取可能会降低患心血管并发症例如中风和局部缺血性心脏病的危险性。然而，这个证据不如表明雌激素在血栓栓塞症中起作用的证据明显。人们也认识到需要在黄体酮和雌激素之间保持平衡以使对碳水化合物代谢和脂类和脂蛋白水平的不利作用降到最小。然后研究人员发现，在低剂量水平以及平衡的配比条件下，黄体酮和雌激素之间的协同作用能成功地抑制排卵。通过开发出甲基炔诺酮(Ng)和左旋甲基炔诺酮(LNg)，在低剂量黄体酮方面的研究取得了很大进展。左旋甲基炔诺酮是消旋甲基炔诺酮的生物活性部分。它具有很强的孕前活性，没有内在的雌激素活性，是抗雌激素的并且具有良好的生物活性。左旋甲基炔诺酮的避孕作用表现在整个下丘脑-垂体-生殖腺-靶器官轴中。乙炔雌二醇(EE)是复方OCs中最经常使用的雌激素。为了达到WHO的目标，从早期的OCs开始，在市售的OC制剂中EE的含量已经稳步减少。当合成的雌激素在OC制剂中的含量从100μg降到50μg时，血栓栓塞死亡率下降了。随后，有报道说与使用含有50μgEE的OCs的妇女相比，在使用含有30μgEE的OCs的妇女中致死性心肌梗塞的发病率有了显著降低。为了达到降低总的甾类化合物剂量同时保持避孕功效、良好的月经周期调节和副作用最小这一目标，人们研究出很多用药方案，其中有黄体酮/雌激素组合物以固定剂量的(单阶段的)或剂量在整个月经周期改变一次或两次的二阶段或三阶段的联合用药方案。在这些给药方案中，典型的是黄体酮/雌激素联合给药21天，然后停药7天或服用7天非避孕的安慰剂(或铁补充剂)。在这些用药方案中，使用的典型的黄体酮是3-去氧孕烯酮(3-KDSG)、去氧孕酮(DSG)、左旋甲基炔诺酮(LNg)、甲地妊娠素(GTD)、甲基炔诺酮(NG)和炔诺酮(NE)，典型的雌激素是乙炔雌二醇(EE)、17β-乙炔雌二醇和氢甲睾丸素。其他较少使用的黄体酮包括drospirenone(DRSP)和地诺孕素(DGST)。一种在每个月经周期服用21天、含有3mgDGST和30μgEE组合物的口服避孕药已在德国上市。下面提供几个为降低总的甾体化合物剂量而进行尝试的研究工作的实例。Spona(PCT公布WO95/17194)公开的避孕方案是，在每个月经周期黄体酮(50-75μgGTD、75-125μgLNg、60-150μgDSG、60-150μg3-KDSG、100-300μgDRSP、100-200μg环丙孕酮、200-300μg肟炔诺酯、或＞350-750μg炔诺酮)和雌激素(15-20μgEE或2-6mg17β-雌二醇)联合给药23-24天。Oettel(EP628,312 A1)公开的复方避孕组合物含有3种组分内源性雌激素(雌二醇、雌酮、或雌三醇)、合成的雌激素(EE或氢甲睾丸素)、和黄体酮(LNg、去氧孕酮、孕酮、醋炔诺酮、DGST、氯地孕酮、甲地妊娠素、或环丙孕酮)。在一个具体实施方式中，服用此组合物21天，然后在月经周期的第22-28天中服用安慰剂(或不服药)或雌激素。Oettel(EP696,454A2)公开了一种三阶段避孕方案，其中第一阶段服用含有至少一种内源性雌激素的组合物3-4天；第二阶段服用至少一种内源性雌激素和至少一种黄体酮(孕酮、DGSF、去氧孕酮、3-KDSG、GTD、LNg、肟炔诺酯、炔诺酮、醋炔诺酮、dehydrogestrone、氯地孕酮、环丙孕酮、醋酸甲羟孕酮酸酯、或甲地孕酮)20-22天；第三阶段服用含有至少一种内源性雌激素的组合物3-4天。Lachnit(PCT公布WO95/26730)公开了桥式用药方案，包括在月经周期的前23-24天服用黄体酮/雌激素组合物(50-125μgLNg和10-40μgEE)，随后服用雌激素(2-40μgEE)4-10天，在每个月经周期总的用药时间是至少28天。使用100-300μgdrospirenone和10-40μgEE作为前23-24天联合给药的黄体酮/雌激素组合物也被公开。Lachnit还公开了一种三阶段加桥式用药方案(3个阶段和雌激素阶段分别是4-9天、4-9天、9-13天、和28天)，其中在第一阶段将50μgLNg和20μgEE联合给药，在第二阶段将75μgLNg和25μgEE联合给药，在第三阶段将100μgLNg和20μgEE联合给药，在雌激素阶段服用10μgEE。其他公开的黄体酮包括GTD、DSG、3-KDSG、DRSP、环丙孕酮、肟炔诺酯、和炔诺酮。Upton(EP专利说明书253,607B1)建议将低剂量的黄体酮/雌激素在更年期妇女中联合用药来进行联合的激素代替治疗和避孕。Upton定义更年期妇女为40岁左右、体内激素水平正在衰竭、绝经前的妇女。更年期妇女仍能排卵(尽管可能是不规则排卵)，但是她们仍然会表现出血雌激素过少的绝经妇女的症状，例如失眠、热潮红、和兴奋增盛。Upton建议先进行23-26天黄体酮/雌激素的单阶段联合给药，然后停药或服用安慰剂2-5天；黄体酮/雌激素优选联合给药24天，然后停药或服用安慰剂4天。Upton建议将选自25-100μgLNg、10-70μgGTD、25-100μgDSG、25-100μg3-KDSG、和85-350μgNE的黄体酮和选自500-2000μg17β-雌二醇、8-30μgEE和15-60μg氢甲睾丸素的雌激素联合用药。根据相对效能，Upton指出75μgLNg等同于35μgGTD、75μg3-KDSG或DSG和250μgNE,1000μg17β-雌二醇等同于15μgEE和30μg氢甲睾丸素。Upton还指出NG可以作为LNg的替代品，但是剂量应为LNg的两倍。Sartoretto(Clinica e Terapeutica3:399(1974))公开了一种将100μgLNg和20μgEE联合给药21天的单阶段避孕方案。Lachnit-Fixson(美国专利3,969,502)公开了双阶段黄体酮/雌激素联合用药方案，其中在第本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种避孕方法，其中包括将日剂量为４０－５００μｇ三甲孕酮（ｔｒｉｍｅｇｅｓｔｏｎｅ）、２５０μｇ－４ｍｇ地诺孕素或２５０μｇ－４ｍｇ ｄｒｏｓｐｉｒｅｎｏｎｅ的黄体酮和一种日剂量等价于１０－２０μｇ乙炔雌二醇的雌激素活性的雌激素对处于生育年龄的妇女联合给药２３－２５天，给药在月经周期的第一天开始，其中在２３－２５天中的每一天都以相同的剂量将黄体酮和雌激素联合给药。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：MJ加斯特，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]