包膜马来酸三甲丁酯片剂制造技术

用于口服的马来酸三甲丁酯包膜片剂，其特征在于包括一种含有３０—６０％马来酸三甲丁酯的核，以及适于制备所述核的赋形剂和对活性组分的稳定性与释放都适合的赋形剂，一种水溶性包膜剂，在口腔介质中，它对保持核的崩解与过早释放活性组分具有短暂而足够的功效。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种用于口服的已改善的包膜马来酸三甲丁酯片剂及其制备方法。具体地，本专利技术涉及一种新片剂，它能使马来酸三甲丁酯以治疗有效量用药，以便发挥快速或缓释生物作用，但是不管怎样，没有造成持续苦味的效果，而这种苦味效果有可能不利于病人坚持进行治疗。三甲丁酯，即3,4,5-三甲氧基苯甲酸-2-二甲基氨基-2-苯基正丁酯，是已知的第一种对周围脑啡肽能受体起作用的药物，特别是对与消化相关的这类受体起作用的药物。它是一种消化运动机能调节剂。三甲丁酯自身或用马来酸成盐的三甲丁酯以片剂、注射液、栓剂和用于制备口服悬浮液的粉剂形式存在。在治疗与消化道和胆管功能紊乱相关的疼痛时，在治疗与肠功能紊乱相关的疼痛与不舒适时，指出了这些国际上销售的不同的药剂型。这些口服剂型更适合于走动治疗。基本上正是这些片剂、颗粒剂或粉剂可以用于制备口服悬浮液。马来酸三甲丁酯是制备这些口服剂型时通常使用的活性组分，这些剂型的成人指示剂量为每天300-600毫克。通过在水中结晶得到的这种产品在105-106℃熔化。它在25℃水中的溶解度是约1％(重量/体积)，可见三甲丁酯主剂此时是不溶的。从化学观点来看，三甲丁酯是一种苯甲酸型的酯，它对有利于水解反应或类似反应的因素很敏感。这些因素具体包括水和如低级醇之类的反应性溶剂、温度、光和各种催化剂，特别是金属催化剂，这些金属是碱金属或碱土金属。三甲丁酯水解导致生成副产物3,4,5-三甲氧基苯甲酸，定量测定能够知道它在各种保存条件下的化学稳定性。根据马来酸异构化成富马酸的趋势可知马来酸呈热敏性，而富马酸的酸度常数低于马来酸的酸度常数。这种酸通过用三甲丁酯成盐可得到一种在水中具有低溶解度的富马酸三甲丁酯。另外，作为在pH接近中性的水溶液中一些带正电荷的化合物，口服马来酸三甲丁酯在口腔中或在口腔粘膜上引起非常强烈的苦味与长久的收敛感觉，这可能引起用这种产品进行的治疗无法坚持进行。当必需达到快速治疗效果时，这种苦味尤其是处罚性的，这意味着一吞咽该药时就几乎立刻发生生物作用。为了说明这个问题的真实性，两种法国销售的片剂中的一种片剂指出“这些片剂应该用一杯水吞服，不应咬碎”(药学专业词典“Vidal”版，1996年)。目前，现有技术仅涉及为克服上述问题所进行的不完善的努力，即在制备与保存药品时保证马来酸三甲丁酯的稳定性，同时掩蔽或消除口服时由该产品引起的持续苦味，而又不延缓其治疗效果。关于粉剂，于1981年5月8日公开的FR 2 468 364，描述了一种微胶囊的制备方法，该微胶囊装有药物活性化合物，其壁是乙基纤维素，这是一种在环己烷中实施的方法，该方法使用相分离诱导剂，优选磷脂类相分离诱导剂。作为实例，制备马来酸三甲丁酯微胶囊，评价它们质量的其中一个标准是没有苦味。根据在环己烷中实施的这同一方法，下述这些专利目的是改善微胶囊的质量-1982年12月3日公开的FR2 506 613描述了其壁是由乙基纤维素与一种不溶于水但溶于酸性介质的聚合物构成的微胶囊，其目的是在胃介质中快速释放产品。马来酸三甲丁酯加入量不超过15％，在人工胃介质中在17分钟后就可达到释放50％产品。-1983年4月13日公开的EP0 076 515也涉及在胃介质中快速释放的微胶囊，它的壁是由乙基纤维素与一种在水中和/或在酸性介质中可溶的聚合物构成。产品的含量是最好12％，其中50％在10-20分钟内释放。-也是1983年4月13日公开的EP 0 076 428与上述专利的目的相同，它们的壁是由乙基纤维素和一种在水中“可膨胀的”聚合物构成。它们含有约10％活性组分，在人工胃介质中在4-25分钟内可释放50％活性组分。-1984年1月25日公开的EP0 099 109描述了一种有利的微胶囊制备方法，其中使用特定的相分离诱导剂。清楚的是，通过这一系列专利，它们的申请人都是针对制备含有包裹状的马来酸三甲丁酯粉剂，以便掩蔽苦味，同时使活性组分快速地从所提出的微胶囊中释放出来。显然，这种目的不会完美地达到，一方面，因为方法很复杂，在经济上不能令人满意，使用易燃溶剂环己烷，残留溶剂难于除去，也难以达到卫生当局的严格标准，另一方面，这些粉剂致使只含有低于20％马来酸三甲丁酯，考虑到病人每天的剂量为300-600毫克马来酸三甲丁酯，因为含有的赋形剂的量比活性组分的量高四倍，因此，病人必需吃大大过量的药物。1996年2月13日公开的JP80 40 885专利申请描述了一种由颗粒剂混合物组成的配方，对于含有马来酸三甲丁酯的颗粒剂，通过活性组分与不溶水的聚合物和疏水盐一起制粒而实际上可消除苦味。例如，含马来酸三甲丁酯的颗粒剂含有20％活性组分、3％不溶性聚合物和5％疏水盐即硬脂酸镁或硬脂酸钙。没有提到任何有关马来酸三甲丁酯在这些颗粒剂中的释放速度和/或稳定性的结果。关于用于口服的马来酸三甲丁酯片剂，于1990年6月29日公开的专利FR2 640 876描述了一种无包膜的片剂药物组合物，该组合物含有作为活性组分的马来酸3,4,5-三甲氧基苯甲酸-2-二甲基氨基-2-苯基-1-丁酯，其特征在于该活性组分为该组合物重量的35-45％，它均匀地分散在羟丙基甲基纤维素亲水多孔基体中，羟丙基甲基纤维素的量是该组合物的15-20％重量，该组合物还含有20-25％(重量)水溶性稀释剂和10-20％(重量)酒石酸。根据该专利技术，活性组分溶解动力学是，达到零级为30分钟至8小时，释放约50％产品则为8小时以上。应指出这些片剂，尤其是高剂量片剂，可能很难被某些病人吞服，并且在口腔中无意地长时间接触不可避免地引起令人不愉快的持续苦味。1991年12月6日公开的专利申请JP73574/1990涉及与FR2 640 876专利非常类似的固体制剂，以及用于口服的马来酸三甲丁酯片剂，在该片剂中，相对于每100毫克马来酸三甲丁酯为0.1-20毫克的有机酸可大大抑制产品分解，即硬脂酸镁部分参与的分解。明确指出，合适的有机酸是酒石酸或柠檬酸，还指出该配方含有作为压制润滑剂的金属(镁或钙)硬脂酸盐。为了克服如现有技术所述的未解决问题，本专利技术是一种在经济上有利的，对病人有益的简单技术解决方案，其内容是一种新的已改善的口服马来酸三甲丁酯片剂，其特征在于它含有-一种核，它含有30-60％马来酸三甲丁酯，以及适于制备所述核的赋形剂和对活性组分的稳定性与释放都适合的赋形剂，-一种水溶性包膜，在口腔介质中，它对保持核的崩解与过早释放活性组分具有短暂而足够的功效。如上所述，在其主要方面，本专利技术涉及一种含有有疗效量的马来酸三甲丁酯的新口服片剂，它的生物学作用可以是快速的或持续时间长的，但是，不管怎样，在口腔中都不会产生任何持续的苦味，这种苦味在使用时令病人讨厌。这些片剂具有显著的物理抗力与稳定性，这使其适合在不利的保存条件(温度、温度……)下的各种各样的包装(泡状塑料包装、瓶装……)。另外一个重要方面是涉及甚至在严格的条件下也能观察到的以这种片剂形式存在的马来酸三甲丁酯的显著化学稳定性，这保证给病人某些治疗安全与好处。另一方面，本专利技术的目的是该片剂的生产方法。本专利技术另外一个方面涉及适于制备片剂核的组合物，其特征在于改变主要组分的数量与性质能达到快速或缓释活性组分。一般地，这种片剂包膜为工业生产或病人使用本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于口服的马来酸三甲丁酯包膜片剂，其特征在于它含有： －一种核，它含有３０－６０％马来酸三甲丁酯，以及适于制备所述核的赋形剂和对活性组分的稳定性与释放都适合的赋形剂， －一种水溶性包膜剂，在口腔介质中，它对保持核的崩解与过早释放活性组分具有短暂而足够的功效。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：L苯克劳尔，B多特，
申请(专利权)人：帕克戴维斯公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]