含有GnRH-II的控制释制剂制造技术

一种控制释放治疗肽或其盐的药物制剂，所述肽有如下序列：ｐｙｒｏＧｌｕ－Ｈｉｓ－Ｔｒｐ－Ｓｅｒ－Ｘａａ↑［１］－Ｇｌｙ－Ｘａａ↑［２］－Ｘａａ↑［３］－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－ＮＨ↓［２］其中，Ｘａａ↑［１］是Ｈｉｓ或Ｔｙｒ，Ｘａａ↑［２］是Ｔｒｐ或Ｌｅｕ，Ｘａａ↑［３］是Ｔｙｒ或Ａｒｇ，条件是当Ｘａａ↑［１］是Ｔｙｒ且Ｘａａ↑［２］是Ｌｅｕ时，Ｘａａ↑［３］不能是Ａｒｇ，该制剂还包含一种可药用的可生物降解的聚合物。该制剂可用于治疗骨疾病和前列腺疾病。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
含有GnRH－II的控制释制剂的制作方法专利技术所属领域本专利技术涉及一种可以长时间释放治疗成分的药物制剂。
技术介绍
对下丘脑-垂体-性腺轴的生理学研究已经有了这样的结论促性腺激素释放激素(GnRH，又可称黄体生成素释放激素LHRH)是一种关键的调控激素。该激素由下丘脑释放，作用于垂体，促进黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)的释放。最近，发现了一种与GnRH同源的肽类物质(White等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95 305-309，1998)。该肽被命名为GnRH-II。这两种肽的氨基酸序列比较如下GnRH pyroGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2 (SEQ I.D. No.5)GnRH-II pyroGlu-His-Trp-Ser-His-Gly-Trp-Tyr-Pro-Gly-NH2 (SEQ I.D. No.6)“GnRH-II”的名称在某种程度上说易引起误解。该新的肽是独立的基因产物，并可以从组织分布上明确地与GnRH相区分。GnRH-II看起来并不是内源性的LH和FSH的释放促进物。由于没有明确的证据证实GnRH-II生理学作用，因此在应用其作为治疗药物方面并没有得到关注。专利技术概述现在我们发现了GnRH-II对部分器官的重要作用。例如，它对骨生成有一定影响，并能调节前列腺上皮细胞的增殖。因此，我们研究了该物质及其类似物在临床上可能的应用方式，本专利技术的一个主题是提供达成这一目的的适宜药物制剂。本专利技术的制剂依赖于利用一种可生物降解的聚合物将肽包裹成储库，该肽以受控速度进入体循环。该制剂包含两个关键成分生物活性肽和可生物降解的聚合物。其中生物活性肽是一种十肽，其序列如下pyroGlu-His-Trp-Ser-Xaa1-Gly-Xaa2-Xaa3-Pro-Gly-NH2(SEQ I.D.No.7)其中，Xaa1是His或TyrXaa2是Trp或LeuXaa3是Tyr或Arg条件是当Xaa1是Tyr且Xaa2是Leu时，Xaa3不能是Arg。聚合物是任何一种可药用的可生物降解的聚合物，优选为乙醇酸和乳酸的共聚物。本专利技术还进一步涉及该制剂在治疗人类疾病方面的应用。附图的说明附附图说明图1给出了递增剂量的GnRH-II对卵巢切除大鼠血清钙浓度的影响。专利技术详述本文中，氨基酸缩写具有其常规含义，表示天然的L-异构体(除了无手征性的甘氨酸)。首先，本专利技术公开了一种药物制剂，其可以以受控速度长时间(如最少一天，优选几天，更优选一周)释放治疗肽，该制剂尤其可用于治疗骨骼和前列腺疾病。所述治疗肽为十肽，有如下的序列pyroGlu-His-Trp-Ser-Xaa1-Gly-Xaa2-Xaa3-Pro-Gly-NH2(7)其中，Xaa1是His或Tyr，Xaa2是Trp或Leu，Xaa3是Tyr或Arg，条件是当Xaa1是Tyr且Xaa2是Leu时，Xaa3不能是Arg。优选，Xaa1是His，Xaa2是Trp，Xaa3是Tyr。应当认识到所述肽可以与酸成盐(如乙酸，三氟乙酸，苯甲酸，盐酸，磷酸等)。只要是与可药用酸形成的盐均涵盖在本专利技术的范围内。本专利技术制剂的另一个基本成分是可药用的可生物降解的聚合物。这种聚合物是现有技术中已知的。它们可以是均聚物(单一单体的聚合物)，也可以是共聚物(由两种或两种以上的不同单体形成)。适宜的单体包括羧酸的氨基和羟基衍生物。在本专利技术的一个优选实施方案中，单体为由羟酰基单体单元、更优选α-羟酰基单元组成的聚合物，最优选为聚(乙醇酸)，聚(乳酸)或乙醇酸和乳酸的共聚物。这种聚合物有如下的化学结构 其中R在聚(乙醇酸)中为氢，在聚(乳酸)中为甲基，在共聚物中任意地为氢或甲基。本专利技术制剂的制备有两种可互补但又可区别的方法将肽引入聚合物基质中，或更优选用聚合物将肽包囊。在后一种方法中，被包囊的肽可以是固体也可以是溶液，优选是固体。该制剂可用于治疗某些人类疾病，包括骨生长疾病(如年龄相关性骨质疏松，妇女绝经后激素状态相关的骨质疏松，原发和继发性甲状旁腺功能亢进，废弃性骨质疏松，糖尿病相关性骨质疏松，和糖皮质激素相关性骨质疏松)和前列腺生长疾病(包括良性前列腺增生和前列腺癌)。其次，本专利技术包括一种治疗患骨或前列腺生长疾病或被认为有患所述疾病之危险的个体的方法。该治疗方法包括给予所述个体治疗有效剂量的一种含有作为活性成分的如下序列的肽或其可药用盐和作为第二种成分的可药用可生物降解聚合物的制剂pyroGlu-His-Trp-Ser-Xaa1-Gly-Xaa2-Xaa3-Pro-Gly-NH2(7)其中，Xaa1，Xaa2，Xaa3的定义同上，当聚合物被侵蚀后所述制剂释放肽进入体循环。本治疗方法可以只包含该制剂的一次给药，但很可能包含一系列重复的给药。给药频率可以从一天一次到一月一次。每剂中活性肽的量要依据给药方案和给药途径确定。一般来说，该量在1mg到1g之间。主治医生会根据本领域通常认为相关的参数来确定准确的给药剂量。该制剂可以肌肉注射或皮下注射。本专利技术的制剂中的活性成分肽可用本领域一般已知的方法制得。例如，可以用固相合成方法制备这些肽。该方法包括按以下方案按顺序将氨基酸残基加到树脂结合的中间体上。1、第一树脂结合中间体的形成PG-Aaa-OH＋FG-Res-PG-Aaa-L-ResAaa＝氨基酸PG＝保护基FG＝功能团Res＝聚合物树脂L＝连接基团(-O-或-NH-)2、脱保护pG-Aaa-L-Res-H-Aaa-L-Res3、链延长PG-Bbb-OH＋H-Aaa-L-Res-PG-Bbb-Aaa-L-Res4、按需要重复步骤2和3PG-Bbb-Aaa-L-Res- - -PG-Nnn-...-Bbb-Aaa-L-Res5、分离/脱保护PG-Nnn-...-Bbb-Aaa-L-Res-H-Nnn-...-Bbb-Aaa-OH(-NH2)步骤1中，一个受保护的氨基酸与功能化的树脂反应。保护基(PG)最常见的是叔丁氧羰基(Boc)或9-芴基甲氧羰基(Fmoc)；树脂上的功能团(FG)一般是氯代烷基，羟基或氨基。当FG是氯代烷基或羟基时，连接基团L是氧原子；FG是氨基时，L是-NH-。步骤2中，将保护基PG从α-氨基基团上脱离。当PG是Boc时，这可以用诸如三氟乙酸或盐酸等酸在二氯甲烷溶剂中处理树脂完成；当PG是Fmoc时，可以用诸如哌啶的碱处理树脂完成脱保护。步骤3中，加入氨基酸残基使肽链延长。一个保护的氨基酸结合到经步骤2释放出来的氨基基团上。现有技术中已知许多试剂可以完成这一转化反应。一种试剂组合是二环己基碳二亚胺(DCC)和羟基苯并三唑(HOBt)。通常还需要一种碱。合适的碱包括三乙胺和N，N-二异丙基乙基胺。溶剂通常用二氯甲烷，二甲基甲酰胺或它们的混合物。如果氨基酸链的侧链(Aaa-Nnn)包含活性基团(例如氨基、羧基、羟基等)，那么它们需要保护。选择的侧链保护基通常是那些在脱去PG的条件下稳定的基团。如果PG是Fmoc，那么侧链保护基方便地为基于叔丁基化学的基团；如果PG是Boc，侧链保护基则基于芴基甲基化学。其本领域已知的保护基团同样可以使用。步骤4中，重复脱保护和链延长的循环，直到所需要的肽序列出现为止。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种控制释放治疗肽或其盐的药物制剂，所述肽有如下序列：ｐｙｒｏＧｌｕ－Ｈｉｓ－Ｔｒｐ－Ｓｅｒ－Ｘａａ↑［１］－Ｇｌｙ－Ｘａａ↑［２］－Ｘａａ↑［３］－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－ＮＨ↓［２］其中，Ｘａａ↑［１］是Ｈｉｓ或Ｔｙｒ，Ｘａａ↑［２ ］是Ｔｒｐ或Ｌｅｕ，Ｘａａ↑［３］是Ｔｙｒ或Ａｒｇ，条件是当Ｘａａ↑［１］是Ｔｙｒ且Ｘａａ↑［２］是Ｌｅｕ时，Ｘａａ↑［３］不能是Ａｒｇ，该制剂还包含一种可药用的可生物降解的聚合物。

【技术特征摘要】
GB 1998-12-3 9826662.01.一种控制释放治疗肽或其盐的药物制剂，所述肽有如下序列pyroGlu-His-Trp-Ser-Xaa1-Gly-Xaa2-Xaa3-Pro-Gly-NH2其中，Xaa1是His或Tyr，Xaa2是Trp或Leu，Xaa3是Tyr或Arg，条件是当Xaa1是Tyr且Xaa2是Leu时，Xaa3不能是Arg，该制剂还包含一种可药用的可生物降解的聚合物。2.根据权利要求1所述的药物制剂，...

【专利技术属性】
技术研发人员：S齐，K阿金桑雅，A黑沃德，
申请(专利权)人：费林股份公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]