固体剂型形式的四环素类金属络合物制造技术

本发明专利技术是一种用于给药的通式（Ⅰ）的四环素的金属络合物的固体剂型，其中Ｒ↓［１］＝Ｃｌ，Ｎ（ＣＨ↓［３］）↓［２］或Ｈ；Ｒ↓［２］＝ＣＨ↓［３］，Ｈ或ＣＨ↓［２］＝；Ｒ↓［３］＝ＣＨ↓［３］，Ｈ，ＯＨ或不存在；而Ｒ↓［４］＝ＯＨ或Ｈ，条件是，如果Ｒ↓［２］是ＣＨ↓［３］而Ｒ↓［３］是Ｈ，那么Ｒ↓［４］不是ＯＨ。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】固体剂型形式的四环素类金属络合物的制作方法固体剂型形式的四环素类金属络合物 与相关申请的交叉参考本申请要求2005年1月21日提交的美国临时专利申请 60/646， 357的优先权。
[1]本专利技术涉及通式(I)的化合物的金属络合物。更具体的说，本 专利技术涉及通式(I)的四环素类的金属络合物的固体剂型和制备该固体 剂型的方法。
技术介绍
[2]四环素类是众所周知的抗生素化合物，已经有效用于治疗弧 菌感染、革兰氏阳性、革兰氏阴性、需氧和厌氧菌，以及螺旋菌、支 原体、立克次体、衣原体和一些原生动物感染。四环素是通过抑制菌 细胞的酶反应，例如蛋白质合成来发挥作用的。它通常用于治疗由这 些孩i生物导致的菌感染(bacterial infection),例如尿路感染、上呼 吸道感染、痤疮、淋病、衣原体、炭疽热、莱姆病和其他疾病。[3]当口服时，四环素类被以不同程度吸收。例如，观测到地美 环素、土霉素和四环素为60-80%吸收。而多西环素和米诺环素是以约 9 0%的较高水平被吸收的。[4]人们广泛认为，四环素类不应当与补铁剂、多种维生素、补 钾剂、抗酸剂或緩泻药同时服用。许多人认为，当与上述产品中的一 种同时或联合服用时，四环素在体内的效力和吸收会降低。[5] Villax的英国专利号1, 360, 998描述了一种从粗反应混合 物中分离a-6-强力霉素的方法。Villax也披露了，可以用四环素类 的钙盐制备口服药物混悬液。Viilax教导的方法使用的是甲醇，即 有机溶剂。尽管有机溶剂用于制备药物活性成分并不少见，但一般优 选不使用它们来制备固体剂型。因此，ViUax披露的分离强力霉素盐 的方法可能包含残留溶剂，这样使得该方法对于制备适合药物给药的 固体剂型是不可接受的。[6]现在，可用的仅仅是四环素的钙盐的混悬液。但是，药物混 悬液通常使患者缺乏顺应性。此外，许多人不愿意使用液体剂型，发 现它使用不便。[7]但是，制备四环素金属络合物的固体剂型是极其困难的。存 在操作上的障碍，而且未能完全解决问题。例如，还没有实现从水混 悬液中收集四环素金属络合物的方法。因此，非常需要有效地制备四 环素金属络合物的固体剂型。
技术实现思路
[8]本专利技术涉及一种用于给药的通式(I)的四环素的金属络合物 的固体剂型其中R=Cl， N(CH3)2或H;R2- CH3， H或CH2=;R3 = CH3, H, OH或不存在；而R4 = OH或H,条件是，如果R2是CH3而R3是H，那么R4不是0H。 [9]本专利技术也包括一种制备固体剂型形式的通式(I)的化合物的 金属络合物的方法。该方法包括下列步骤(i)提供通式(I)的化合物 或其生理上可接受的盐的水溶液，其中该化合物部分或完全溶解；(ii) 将金属盐与该水溶液混合；(iii)混入适当的碱以提高水溶液的pH, 这样在步骤(i i)和(i i i)之后形成了通式(I)的化合物的金属络合物的混悬液；和(iv)干燥通式(I)的化合物的金属络合物的混悬液。该方法 可以包括混入一种或多种药学上可接受的赋形剂以形成颗粒的步骤。 该赋形剂可以在干燥混悬液的步骤前加入。另外的步骤可以包括将颗 粒填充到胶嚢中或将颗粒压制成片。[10]在另一个实施方案中，制备固体剂型形式的通式(I)的化合 物的金属络合物的方法包括下列步骤(i)提供通式(I)或其生理上可 接受的盐的水溶液，其中该化合物部分或完全溶解；(ii)将金属盐与 该水溶液混合；(iii)混入适当的碱以提高水溶液的pH，这样在步 骤(i i)和(i ii)后形成了通式(I)的化合物的金属络合物的混悬液；(iv) 将 一 种或多种药学上可接受的赋形剂与混悬液混合，这样形成了湿颗 粒；和(v)干燥该湿颗粒，这样形成了通式(I)的化合物的金属络合物 的干燥颗粒。该方法可以包括在形成湿颗粒后混入一种或多种药学上 可接受的赋形剂的步骤。此外，可以将干颗粒填充到胶嚢中或压制成 片。[11]通式(I)的四环素金属络合物可以用于治疗细菌(bacterial) 感染。 一种治疗方法包括将有效量的包含通式(I)的化合物的金属络合 物的固体剂型以有效长的持续时间施用于需要治疗的宿主的步骤。[12]此外，本专利技术包括一种治疗由微生物和/或细菌导致的疾病 的方法，包括将固体剂型形式的安全和有效量的通式(I)的四环素的金 属络合物施用于需要治疗的宿主有效的一段时间的步骤。专利技术详述[13]为了达到本专利技术的目的，除非另有说明，所有提供的百分比 都是重量比。[14]通式(I)的四环素金属络合物和本专利技术的活性成分是以安 全和有效量使用的。这应当理解为正性改变所治疗的症状和/或病症 的化合物或组合物的足够量，应当理解该量足够地低，以避免严重的 副作用。被认为安全和有效的化合物的量取决于数种因素。例如，应 当考虑要治疗病症的情况和严重度，年龄、体重， 一般健康状况、性 别、饮食、所治疗患者的身体情况、治疗的持续时间、共同治疗的性 质，所使用的具体活性成分、所使用的具体药学上可接受的赋形剂、 施用的时间、施用方法、排泄速率、药物联合和其他任何的相关因素。[15]术语药学上可接受的赋形剂应当理解为任何生理惰性的、 本领域技术人员已知的药理学无活性的材料，其与所选择使用的具体 通式(I)的四环素金属络合物的物理和化学性质是相容的。[16]通式(I)代表的四环素类可以与金属盐例如氯化钾联合，制 备金属络合物。通式(I)可以用下列结构来表示<formula>formula see original document page 8</formula>其中R严CI, N(CH3)2或H;R2= CH3, H或CH2=;R3 = CH3， H， OH或不存在；而R4 - OH或H,条件是，如果R2是CH3和R3是H,那么R,不是OH。[17]本专利技术的一个重要方面是，金属络合物是由摩尔比范围为约约3: l到约l: 3的四环素和金属离子形成的。更优选的，摩尔比是约2: 1到1: 1。[18]本专利技术涉及药学可接受的施用于使用者/患者的通式(I)的四环素的金属络合物的固体剂型，即任意的残留溶剂或其它杂质是在被认为对人消耗来说安全的水平。在一个实施方案中，通式(I)是四环素，其中= H, R2 = CH3， R3 = OH而R4 = H。 土霉素在又一个寒施方案中，通式(I)是地美环素，其中R产C1， R2-H, R3 = 0H而R4 = H。地美环素在另一个实施方案中，通式(I)是美他环素，其中R产H, R2-CH2=， R3不存在而R4 = 0H。<formula>formula see original document page 10</formula>美他环素在另一个实施方案中，通式(I)是赖甲环素(N-Lysino曱基四环 素)，其中R产H， R2 = 0H， R3 - CH3而R4 = H。<formula>formula see original document page 10</formula>赖曱环素在一个优选的实施方案中，通式(I)是米诺环素，其中R产N(CH3) 和R2、 R〗而R4 - H。<formul本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于给药的固体剂型，包含通式（Ⅰ）的化合物的金属络合物　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　其中　　　　Ｒ↓［１］＝Ｃｌ，Ｎ（ＣＨ↓［３］）↓［２］或Ｈ；　　　　Ｒ↓［２］＝ＣＨ↓［３］，Ｈ或ＣＨ↓［２］＝；　　　　Ｒ↓［３］＝ＣＨ↓［３］，Ｈ，ＯＨ或不存在；而　　　　Ｒ↓［４］＝ＯＨ或Ｈ，　　　　条件是，如果Ｒ↓［２］是ＣＨ↓［３］而Ｒ↓［３］是Ｈ，那么Ｒ↓［４］不是ＯＨ。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2005-1-21 60/646,3571.一种用于给药的固体剂型，包含通式(I)的化合物的金属络合物其中R1＝Cl，N(CH3)2或H；R2＝CH3，H或CH2＝；R3＝CH3，H，OH或不存在；而R4＝OH或H，条件是，如果R2是CH3而R3是H，那么R4不是OH。2. 权利要求l的固体剂型，其中所述金属络合物选自钙络合物、 镁络合物、钠络合物、锌络合物、铝络合物、铁络合物、铜络合物及其 混合物。3. 权利要求2的固体剂型，其中所述金属络合物是钙络合物。4. 权利要求2的固体剂型，其中通式(I)的化合物选自四环素、金 霉素、土霉素、地美环素、米诺环素、美他环素、赖甲环素及其生理上 可接受的盐。5. 权利要求1的固体剂型，其中通式(I)的化合物的络合物具有立 即、控制或持续的释放性质。6. 权利要求l的固体剂型，其中R-N(CH3)2， R产H， R产H而R^H。7. 权利要求1的固体剂型，其中所述药物剂型选自粉末、颗粒、 片剂、包衣片剂、明胶填充的胶嚢、药丸和咀嚼片。8. —种制备固体剂型形式的通式(I)的化合物的金属络合物的干 燥颗粒的方法，<formula>formula see original document page 3</formula>其中R,= Cl, N(CH丄或H;R2- CH H或CH2-;R3 - CH3， H， OH或不存在；而R4 = OH或H,条件是，'如果R2是CH3而R3是H,那么R,不是OH， 所述方法包括下列步骤(i) 提供通式(I)的化合物或其生理上可接受的盐的水溶液，其中该化合物部分或完全溶解； (i i)将金属盐与所述水溶液混合；Uii)混入碱以提高所述水溶液的pH，这样在步骤(U)和(iii)后 形成了通式(I)的化合物的金属络合物的混悬液；和(iv)干燥所述混...

【专利技术属性】
技术研发人员：T德弗里斯，R波森尼奥尔特，B穆尔杜恩，
申请(专利权)人：沃纳奇尔科特公司，
类型：发明
国别省市：US[]