梯度雌激素避孕药制造技术

本发明专利技术公开了一种多阶段雌激素／孕激素避孕方法，该方法可减少或消除起始阶段的雌激素。还公开了一种避孕药盒，该药盒可用于实现本发明专利技术的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】梯度雌激素避孕药的制作方法
技术介绍
专利
本专利技术涉及一种避孕的方法，该方法可减少或消除多阶段雌激素/孕激素避孕法起始阶段的雌激素，同时不损害避孕效果或周期控制。本专利技术还涉及一种多阶段避孕药盒，该药盒可用于实现本专利技术的方法。 相关
技术介绍
众所周知包含雌激素和孕激素化合物两者的避孕组合物。该组合物的避孕效果主要是由其中的孕激素组分起作用的，而雌激素组分是用于减小不良副作用，诸如突破性出血或者淋漓出血。最早的雌激素/孕激素避孕组合物中所含的雌激素组分相对较高。但是，一直寻求减小这种组合物中雌激素的效力，而不减小避孕效果和不增加不良副作用。如美国专利No.5,888,543中所述，在达到此目的的尝试中开发了很多方案，其中采用单阶段方法(固定剂量)或者二阶段或三阶段方法(可变剂量)应用孕激素/雌激素的组合。美国专利No.4,962,098中描述了一种特别有益的技术，它可用于减少雌激素总用量。它描述了一种应用孕激素/雌激素联合治疗进行避孕的三阶段方法，在三个阶段中雌激素用量逐渐增高。第一阶段是第4-7天，第二阶段是第5-8天，第三阶段是第7-12天。应用这种避孕组合物的三个阶段优选为21天，随后为7天的安慰剂治疗期。在整个三个阶段中，孕激素是0.5-1.5mg的乙酸炔诺酮，而第一阶段所用乙炔雌二醇约为10-30mcg，第二阶段所用乙炔雌二醇约为20-40mcg，第三阶段所用乙炔雌二醇约为30-50mcg。然而，仍不断要求进一步减小雌激素/孕激素组合物中雌激素组分的量，而且保持持续的避孕效果，同时避免不良副作用发生。迄今大家相信，为了确保避孕效果，雌激素/孕激素组合物中需要至少10mcg乙炔雌二醇或其雌激素等效物。现在出人意料地发现，可以显著减小或者去除三阶段方法中第一阶段雌激素组分的量，而且不影响疗效或周期控制。专利技术总结 本专利技术涉及一种避孕的多阶段方法，它可减小或去除第一阶段中所用的乙炔雌二醇，而且不会降低避孕效果或增加不良副作用。本专利技术的方法包括按照顺序步骤给育龄雌性动物应用如下组合物(a)组合物I，应用约5-9天；(b)组合物II，应用约5-9天；以及(c)组合物III，应用约8-12天。组合物I、II和III均含有孕激素，其量约等效于0.3-1.5mg乙酸炔诺酮，优选约等效于0.5-1.5mg乙酸炔诺酮。组合物I所含雌激素的量约等效于0-小于10mcg乙炔雌二醇，组合物II和III所含雌激素的量约等效于10-50mcg乙炔雌二醇。重要的是，组合物III给药完成后经过约1-4天，然后重复进行组合物I、II和III的顺序给药。未受理论的束缚，相信雌激素/孕激素组分顺序给药之间的这种相当短暂的间歇期可有利地减小或去除上述三阶段方法中第一阶段的雌激素，而且不影响避孕效果或周期控制。还优选在组合物II和组合物III之间雌激素的增加量至少等效于5mcg乙炔雌二醇。在本专利技术优选实施方式中，雌激素为乙炔雌二醇，孕激素为乙酸炔诺酮。本专利技术的另一实施方式涉及一种多阶段组合和避孕药盒，它包括一种含有每日剂量的包装，其中(a)阶段I组合物，它含有孕激素和雌激素，孕激素的量约相当于0.3-1.5mg，优选约0.5-1.5mg乙酸炔诺酮，雌激素的量约相当于0-10mcg乙炔雌二醇；(b)阶段II组合物，它含有孕激素和雌激素，孕激素的量约相当于0.3-1.5mg，优选约0.5-1.5mg乙酸炔诺酮，雌激素的量约相当于10-50mcg乙炔雌二醇；和(c)阶段III组合物，它含有孕激素和雌激素，孕激素的量约相当于0.3-1.5mg，优选约0.5-1.5mg乙酸炔诺酮，雌激素的量约相当于10-50mcg乙炔雌二醇；其中阶段III组合物中雌激素的量大于阶段II组合物中雌激素的量，增加量至少相当于5mcg乙炔雌二醇。此药盒中的雌激素优选为乙炔雌二醇，孕激素优选为乙酸炔诺酮。专利技术详细描述 按照数字先后顺序应用组合物而实现本专利技术的方法，即第一步应用阶段I组合物，第二步应用阶段II组合物，依此类推。如果需要包装和/或其他要求，此处描述的方法和药盒可用作避孕或妇科疾病治疗较大方案中的一部分。申请人组合物的应用顺序对于他们的操作很重要的同时，应当清楚根据医疗需要可以允许改变时间选择和剂量。重要的是，本专利技术的方法规定，组合物III应用完成后，经过约1-4天可重复进行组合物I、II和III的顺序给药。更优选的是，组合物III应用完成与重复组合物I、II和III顺序给药之间间隔的天数约为2-4天。尽管在此间歇期不需要应用任何药物，但在此间歇期中可优选每天基础应用补铁剂和/或安慰剂，此间歇期指前面组合物I-III顺序给药完成至下次组合物I-III顺序给药开始之间的时间。可用于本专利技术的雌激素例如包括乙炔雌二醇、17β-雌二醇、17β-雌二醇-3-乙酸酯、美雌醇、共轭雌激素、USP和雌酮或它们的盐。所用雌激素的量在此描述为在雌激素效能上“相当于”乙炔雌二醇的量。本领域普通技术人员可以容易地确定一种雌激素相当于乙炔雌二醇的雌激素效能。预期各阶段可应用一种或多种不同的雌激素，它们释放的效能相当于所述乙炔雌二醇的量。还预期一个阶段中所用的雌激素可与另一阶段所用的雌激素不同。在本专利技术最优选实施方式中，如果存在雌激素，各阶段的雌激素均为乙炔雌二醇。可用于本专利技术的孕激素例如包括孕酮及其衍生物，诸如17-羟孕酮酯和19-去甲-17-羟孕酮酯、17-α-乙炔睾酮、17-α-乙炔-19-去甲睾酮(炔诺酮)及其衍生物、乙酸炔诺酮、炔诺孕酮、诺孕酯、去氧孕烯和D-17-β-乙酸-17-β-乙基-17-α-乙炔-gon-4-en-3-酮肟。其他代表性的孕激素包括地美孕酮、屈螺酮、地屈孕酮、孕二烯酮、美屈孕酮、甲羟孕酮以及它们的酯。所用孕激素的量在此描述为在孕激素效能上“相当于”乙酸炔诺酮的量。本领域普通技术人员可以容易地确定一种孕激素相当于乙酸炔诺酮的孕激素效能。预期各阶段可应用一种或多种不同的孕激素，它们释放的效能相当于所述乙酸炔诺酮的量。还预期一个阶段中所用的孕激素可与另一阶段所用的孕激素不同。在本专利技术最优选实施方式中，各阶段的孕激素均为乙酸炔诺酮。因此，在本专利技术的优选实施方式中，按照本专利技术所用的组合物在阶段I中所含乙酸炔诺酮约为0.3-1.5mg，优选约为0.5-1.5mg，所含乙炔雌二醇约为0-小于10mcg，优选约为0-5mcg；在阶段I I中所含乙酸炔诺酮约为0.3-1.5mg，优选约为0.5-1.5mg，所含乙炔雌二醇约为10-50mcg，优选约为20-40mcg；在阶段III中所含乙酸炔诺酮约为0.3-1.5mg，优选约为0.5-1.5mg，而且所含乙炔雌二醇约为10-50mcg，优选约为25-50mcg，其中阶段III中乙炔雌二醇的量比阶段II的量增加了至少5mcg。本专利技术方法和药盒的重要方面是阶段I组合物中雌激素相当于乙炔雌二醇的浓度显著低于先前认为可能的量，同时仍保持避孕效果，而且还避免不良副作用或使不良副作用最小化，此不良副作用诸如为突破性出血。在一种特别优选的实施方式中，阶段I组合物中雌激素相当于乙炔雌二醇的量约为5mcg。在另一种特别优选的实施方式中，阶段I组合物基本上不含雌激素，而且最优选基本上不含乙炔雌二醇。在此所用的“基本上不含”指雌激本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种避孕方法，它包括如下步骤，即顺序给育龄雌性动物应用：（ａ）组合物Ⅰ，应用约５－９天，此组合物Ⅰ含有孕激素和雌激素，孕激素的量约相当于０．３－１．５ｍｇ乙酸炔诺酮，雌激素的量约相当于０－小于１０ｍｃｇ乙炔雌二醇；（ｂ）组合物Ⅱ，应用约５－９天，此组合物Ⅱ含有孕激素和雌激素，孕激素的量约相当于０．３－１．５ｍｇ乙酸炔诺酮，雌激素的量约相当于１０－５０ｍｃｇ乙炔雌二醇；和（ｃ）组合物Ⅲ，应用约８－１２天，此组合物Ⅲ含有孕激素和雌激素，孕激素的量约相当于０．３－１．５ｍｇ乙酸炔诺酮，雌激素的量约相当于１０－５０ｍｃｇ乙炔雌二醇；其中组合物Ⅲ应用完成后，经过约１－４天重复进行组合物Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ的顺序给药。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-11-14 60/520,1821.一种避孕方法，它包括如下步骤，即顺序给育龄雌性动物应用(a)组合物I，应用约5-9天，此组合物I含有孕激素和雌激素，孕激素的量约相当于0.3-1.5mg乙酸炔诺酮，雌激素的量约相当于0-小于10mcg乙炔雌二醇；(b)组合物II，应用约5-9天，此组合物II含有孕激素和雌激素，孕激素的量约相当于0.3-1.5mg乙酸炔诺酮，雌激素的量约相当于10-50mcg乙炔雌二醇；和(c)组合物III，应用约8-12天，此组合物III含有孕激素和雌激素，孕激素的量约相当于0.3-1.5mg乙酸炔诺酮，雌激素的量约相当于10-50mcg乙炔雌二醇；其中组合物III应用完成后，经过约1-4天重复进行组合物I、II和III的顺序给药。2.按照权利要求1的方法，其中组合物I包含雌激素，其量约相当于0-5mcg乙炔雌二醇。3.按照权利要求1的方法，它还包括在组合物III给药完成后至组合物I、II和III重复顺序给药开始之前每日应用组合物IV的步骤，该组合物IV包含富马酸亚铁。4.按照权利要求1的方法，它还包括在组合物III给药完成后至组合物I、II和III重复顺序给药开始之前每日应用组合物IV的步骤，该组合物IV为安慰剂。5.按照权利要求1的方法，其中组合物I实质上不含雌激素。6.按照权利要求1的方法，其中组合物III中雌激素的量大于组合物II中雌激素的量，此增大的量至少相当于5mcg乙炔雌二醇。7.按照权利要求1的方法，其中每种组合物中的孕激素均为乙酸炔诺酮。8.按照权利要求1的方法，其中每种组合物中的雌激素均为乙炔雌二醇。9.按照权利要求8的方法，其中组合物I所含乙炔雌二醇的量约为0.5-5mcg。10.按照权利要求9的方法，其中组合物I所含乙炔雌二醇的量约为5mcg。11.按照权利要求8的方法，其中组合物I实质上不含乙炔雌二醇。12.按照权利要求8的方法，其中组合物III中乙炔雌二醇的量比组合物II中乙炔雌二醇的量至少大5mcg。13.按照权利要求8的方法，其中组合物I所含乙炔雌二醇的量约为0-5mcg，而且组合物III中乙炔雌二醇的量比组合物II中乙炔雌二醇的量至少大5mcg。14.按照权利要求13的方法，它还包括每日应用组合物IV约1至4天，该组合物包含富马酸亚铁或者为安慰剂。15.按照权利要求14的方法，其中在组合物IV给药完成后，重复顺序应用组合物I、II、III和IV。16.按照权利要求14的方法，其中每日应用组合物I、II、III或IV持续19至34天。17.按照权利要求16的方法，其中每日应用组合物I、II、III或IV，持续28天。18.按照权利要求1至6中任一项的方法，其中组合物I、II和III中的每种均含有孕激素，其量约相当于0.5-1.5mg乙酸炔诺酮。19.按照权利要求7至17中任一项的方法，其中组合物I、II和III中的每种均含有乙酸炔诺酮，其量约为0.5-1.5mg。20.按照权利要求17的方法，其中组合物I约含有1.0mg乙酸炔诺酮，给药约7天；组合物II约含有1.0mg乙酸炔诺酮，给药约7天；组合物III约含有乙酸炔诺酮1.0mg，给药约10天；以及组合物IV约含有75mg富马酸亚铁，给药约4天。21.按照权利要求20的方法，其中组合物I约含有5mcg乙炔雌二醇，组合物II约含有30mcg乙炔雌二醇，以及组合物III约含有35mcg乙炔雌二醇。22.按照权利要求21的方法，其中组合物I实质上不含乙炔雌二醇，组合物II约含有30mcg乙炔雌二醇，以及组合物III...

【专利技术属性】
技术研发人员：RM布瓦索诺特，
申请(专利权)人：沃纳奇尔科特公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]