S-取代的11β-苯甲醛肟-雌-4,9-二烯-硫羟酸酯、其制备方法以及包含这些化合物的药物制剂技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及通式Ⅰ的Ｓ－取代的１１β－苯甲醛肟－雌－４，９－二烯－硫羟酸酯及其药物学上可接受的盐。本发明专利技术还涉及制备所述化合物的方法，以及包含这些化合物的药物组合物。所述化合物结合在黄体酮受体上，并具有显著降低的抗糖皮质激素的作用。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,9－二烯一硫烃酸酯、其制备方法以及包含这些化合物 ...的制作方法
本专利技术涉及通式Ⅰ的S-取代的11β-苯甲醛肟-雌-4，9-二烯-硫羟酸酯， 及其药物学上可接受的盐，还涉及其制备方法以及包含该化合物的药物制剂。从EP-A-0648778和EP-A-0648779中可知道11β-苯甲醛肟-雌-4，9-二烯的酯、碳酸酯和氨基甲酸乙酯。其中所述的化合物具有抗孕激素的作用。如黄体酮和其他孕激素物质一样与黄体酮受体具有高亲和性的甾体是抗孕激素性的。但与此不同，它们不产生典型地通过黄体酮受体介导的生理作用。更确切地说是抑制黄体酮在受体处的结合，并由此抑制其作用。由科学文献可知，在此除抑制黄体酮的结合部位外，基因调节性受体功能紊乱也起到决定性的作用(Klein-Hitpass，L．，Cato，A．C．B．，Henderson，D．，Ryffel，U．Nucleic Acid Res．19(1991)，1227-1234；Horwitz，K．B．Endocrine Rev．13(1992)146；McDonnell D．P．Trends Endocrinol．Metab．6(1995)133-138)。对于最近已知的方面，已在分子水平上区分了各种已知的拮抗剂，如ZK98299=Onapriston(DE-OS-3504421)和RU486=Mifepriston(EP-A-0057115)(Ⅰ型-／Ⅱ型-拮抗剂)，更确切地说，其中在Ⅰ型拮抗剂(如Onapriston)中，激素受体复合物不再或者不稳定地结合DNA的激素应答性元件，而在Ⅱ型(如RU486)中情况也是如此(Klein-Hitpass等人)。仍然使受体结合DNA的抗孕激素能够具有类似黄体酮的作用，而这在受体的DNA结合紊乱时是不可能的。单个黄体酮拮抗剂的基因调节性活性的调节也可通过首先攻击受体蛋白的机理来进行。许多工作证明，基因调节活性中的环AMP刺激拮抗剂-受体复合物。组织中存在高浓度的c-AMP表现出活化拮抗剂-受体复合物，而在较低的浓度时仍保持对有关受体的基因调节性活性的抑制。相应现象的出现明显都是物质特异性的。高c-AMP浓度的产生(体外)在一些抗孕激素中导致部分的激动剂活性，而相反地在其他物质中，c-AMP没有导致相应的作用(Sartorius，CA．，Tung，L．，Takimoto，GS．，Horwitz，KB．J Biol．Chem 268(1993)9262-9266；Sobek，L．，Kaufmann，G．，Schubert，G．和Oettel，M．79thAnnual Meeting of the Endocrine Society 1997，3-452，549)。分子水平上的差异也使黄体酮拮抗剂的药代动力学性质低下。这使得在体内和体外良好表征的物质表现出不同的药代动力学性质，如Onapriston和Mifepriston(RU486)(Elger，W．，W．，Neef，G．，Beier，S．，Fahnrich，M．，Grundel，M．等人，在“生育力调节和生殖中的新概念(CurrentConcepts in Fertility Regulation and Reproduction)”一书中，由Puri，C．P．和Van Look，P．F．H．编辑(1994)303-328)。黄体酮在调节参与生殖过程的器官系统中具有决定性的作用。这适用于生殖道和乳腺的形态学变更过程、调节垂体后叶和生殖器官的激素、或者抑制和活化分娩过程。这些功能对黄体酮的反应有很大不同。鉴于抗孕激素的药理学，在非常低的黄体酮水平时能够表现出的过程是值得特别重视的。“纯”的Ⅰ型黄体酮拮抗剂能够起到在没有给药时用部分激动剂性的拮抗剂所能实现的作用。如果每种作用的阈值较低时，也就是说在黄体酮拮抗剂的部分激动剂活性以下时，通常允许上述情况存在。相反地还存在以下可能性在Ⅱ型黄体酮拮抗剂的影响下，观察到不是通过抑制、特别是通过活化黄体酮受体而导致的作用。在这些拮抗剂的剂量相同时，黄体酮在高组织浓度时表现出的功能受到抑制。上述第一种情况的例子是豚鼠的子宫在月经周期中分泌前列腺素。与周期相反的是，这可由血液中最低浓度的黄体酮来刺激。只有纯的Ⅰ型黄体酮拮抗剂处于以下情况豚鼠子宫的前列腺分泌被大大地抑制，使得黄体的再形成被完全抑制(Elger，W．，Neef，G．，Beier，S．，Fahnrich，M．，Grundel，M．等人，在“生育力调节和生殖中的新概念”一书中，由Puri，C．P．和Van Look，P．F．H．编辑(1994)303-328)。部分激动剂性的物质很少或者根本不抑制该过程。黄体酮拮抗剂RU486在人中对于复制功能具有不同的作用，而该功能对于其在治疗中的使用是重要的。该物质非常大地抑制黄体酮的作用，使得在妊娠中使用时导致流产。该导致流产或者阵缩的性质由于用前列腺素的同时或者顺序治疗而被显著增强(Van Look，P．F．A．，Bygdeman，M．Oxf．Rev．Reprod．Biol．11(1989)，1-60；Elger，W．，Neef，G．，Beier，S．，Fahnrich，M．，Grundel，M．等人，在“生育力调节和生殖中的新概念”一书中，由Puri，C．P．和Van Look，P．F．H．编辑(1994)303-328)。相应的作用足以用黄体酮在妊娠中的妊娠调节功能来解释。除此之外，RU486和其他抗孕激素还具有其中不能如此明确地保证黄体酮的排除机理的作用。这涉及其中黄体酮血浓非常低的循环期中的第一系列作用。在此要特别提及两个现象，即、排卵的抑制(Croxatto，H．B．，Salvatierra，A．M．，Croxatto，H．D．，Fuentealba，A．Hum．Reprod．8(1993)，201-207)和生殖器上皮、特别是子宫内膜的雌激素诱导的增殖作用的抑制(Wolf，J．P．，Hsiu，J．G．，Anderson，T．L．，Ulmann，A．，Baulieeu，E．E．和Hodgen，G．D．Fertility & Sterility 52(1989)1055-1060)。在生育控制、可逆性导致经闭中，例如在子宫内膜异位的治疗以及抑制更年期中用雌激素进行的替代疗法中的非所希望的雌激素作用，对于使用抗孕激素、特别是抗排卵方案，所述作用具有非常重要的意义。对于治疗性使用Ⅱ型拮抗剂如RU486，其缺陷是有导致流产和阵缩的作用，以及黄体酮激动性、特别是抗排卵和增殖抑制性质。因此，本专利技术的目的是提供克服上述缺陷的化合物。该目的是通过提供如权利要求1所述的通式Ⅰ化合物及其药物学上可接受的盐、以及其制备方法来解决的 本专利技术的一个方面是通式Ⅰ的S-取代的11β-苯甲醛肟-雌-4，9-二烯-硫羟酸酯 其中R1是具有1-10个碳原子的烷基、具有6-10个碳原子的芳基、或者分别具有7-10个碳原子的烷芳基或芳烷基，R2代表具有1-3个碳原子的烷基或者氢原子，R3代表羟基、具有1-10个碳原子的O-烷基、具有6-10个碳原子的O-芳基、分别具有7-10个碳原子的O-芳烷基或者O-烷芳基、基团-OCOR5、-OCON本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ的Ｓ－取代的１１β－苯甲醛肟－雌－４，９－二烯－硫羟酸酯及其药物学上可接受的盐：＊＊＊ （Ⅰ）其中：Ｒ↑［１］是具有１－１０个碳原子的烷基、具有６－１０个碳原子的芳基、或者分别具有７－１０个碳原子的烷芳基或芳烷基，Ｒ↑ ［２］代表具有１－３个碳原子的烷基或者氢原子，Ｒ↑［３］代表羟基、具有１－１０个碳原子的Ｏ－烷基、具有６－１０个碳原子的Ｏ－芳基、分别具有７－１０个碳原子的Ｏ－芳烷基或者Ｏ－烷芳基、基团－ＯＣＯＲ↑［５］、－ＯＣＯＮＨＲ↑［５］或者－Ｏ ＣＯＯＲ↑［５］，其中Ｒ↑［５］代表氢原子、具有１－１０个碳原子的烷基、具有６－１０个碳原子的芳基、分别具有７－１０个碳原子的芳烷基或烷芳基，Ｒ↑［４］代表氢原子、具有１－１０个碳原子的烷基、具有６－１０个碳原子的芳基、或者分别具有７－ １０个碳原子的芳烷基或烷芳基，基团－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＨ↓［２］Ｙ，其中ｎ＝０、１或２，Ｙ代表氟、氯、溴或碘原子，氰基、氨基、叠氮基或硫氰基，或者基团－ＯＲ↑［６］、－ＳＲ↑［６］、－（ＣＯ）ＳＲ↑［６］或－（ＣＯ）ＯＲ↑［ ６］，其中Ｒ↑［６］代表氢原子、具有１－１０个碳原子的烷基、具有６－１０个碳原子的芳基、或者分别具有７－１０个碳原子的芳烷基或烷芳基，或者基团－ＣＯＲ↑［５］，其中Ｒ↑［５］与上述定义相同，基团－ＯＲ↑［５］或－ＯＣＯＲ↑［５］，其 中Ｒ↑［５］与上述定义相同，基团－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－Ｒ↑［６］，其中ｍ＝０、１、２、或３，ｐ＝０、１或２，Ｒ↑［６］与上述定义相同，或者代表基团－ＯＲ↑［５］或－ＯＣＯＲ↑［５］， 其中Ｒ↑［５］与上述定义相同，基团－（ＣＨ↓［２］）↓［ｏ］Ｃ≡ＣＲ↑［７］，其中，ｏ＝０、１或２，Ｒ↑［７］代表氢原子，氟、氯、溴或碘原子，具有１－１０个碳原子的烷基、具有６－１０个碳原子的芳基、分别具有７－１０个碳原子的芳烷 基或烷芳基，或者基团－ＯＲ↑［５］、－ＯＣＯＲ↑［５］或－ＣＨ↓［２］ＯＲ↑［５］，其中Ｒ↑［５］与上述定义相同或者基团－Ｃ≡ＣＣＨ↓［２］ＯＨ，或者Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］一起形成任选被取代的５或６元环，该环含有至少一个碳原子和０－ ４个选自于以下组中的杂原子：氧、硫、硒、碲、氮、磷、硅或镓。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：格尔德舒伯特，斯文林，京特考夫曼，沃尔特埃尔格，比吉特施耐德，
申请(专利权)人：舍林股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]