【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开属于基因表达的可编程调节的领域，其中响应于胞内和/或胞外刺激，通过将转录因子募集到一个或多个基因以细胞特异性方式进行基因表达的可编程调节。本公开提供了本文所指定的平台protege平台。相关申请的交叉引用本申请要求于2022年5月13日提交的美国临时申请号63/341,820的优先权权益，其内容通过引用全文的方式纳入本文。对电子提交的序列表的引用本申请包含以xml格式电子提交的序列表并通过引用其全部内容纳入本文。所述.xml副本大小为73,779kb。
技术介绍
0、专利技术背景
1、生物体通过调节特定基因的表达来应对疾病和损伤，以促进恢复、愈合或抗病。细胞感知由疾病或损伤产生的外部信号，并通过活化转录因子来调节其控制下的基因表达而做出反应。然而，可能有益于治愈、恢复或抗病的基因经常没有受到调控以实现其有益效果。这种缺陷可能归因于该基因不受相关转录因子的控制，或者归因于相关转录因子对该基因的活化或抑制不充分。
2、该问题的常规解决方案是将潜在有益基因编码的产物作为药剂给予。例如，使用重组人骨形态发生蛋白-2...
【技术保护点】
1.一种工程改造的非天然存在的系统，其包含用于响应一个或多个胞内或胞外环境信号可逆地改变细胞中感兴趣的靶基因的表达的可编程基因调节器(PGM)，或其sgCNA亚组分，所述系统包含以下亚组分：
2.根据权利要求1所述的工程改造的非天然存在的系统，或其sgCNA亚组分，其中(i)PGM中的至少一个转录因子结合位点也存在于所述靶基因中和/或(ii)PGM中的至少一个转录因子结合位点不是靶基因中的内源转录因子结合位点。
3.根据权利要求1和2中任一项所述的工程改造的非天然存在的系统，或其sgCNA亚组分，其中当一个或多个内源转录因子响应于一个或多个环境...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种工程改造的非天然存在的系统，其包含用于响应一个或多个胞内或胞外环境信号可逆地改变细胞中感兴趣的靶基因的表达的可编程基因调节器(pgm)，或其sgcna亚组分，所述系统包含以下亚组分：
2.根据权利要求1所述的工程改造的非天然存在的系统，或其sgcna亚组分，其中(i)pgm中的至少一个转录因子结合位点也存在于所述靶基因中和/或(ii)pgm中的至少一个转录因子结合位点不是靶基因中的内源转录因子结合位点。
3.根据权利要求1和2中任一项所述的工程改造的非天然存在的系统，或其sgcna亚组分，其中当一个或多个内源转录因子响应于一个或多个环境信号而被活化时，所述pgm将所述一个或多个内源转录因子募集至感兴趣的基因，从而以细胞特异性的方式响应一个或多个环境信号活化基因表达。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的工程改造的非天然存在的系统，或其sgcna亚组分，其中所述一个或多个转录因子被鉴定为这样的转录因子：其(i)已知能响应所述环境信号而被活化和(ii)已知或未知能活化/抑制感兴趣的靶基因表达。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的工程改造的非天然存在的系统，或其sgcna亚组分，其中所述dna结合多肽是核酸酶缺陷型cas多肽。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的工程改造的非天然存在的系统，或其sgcna亚组分，其中感兴趣的基因被鉴定为这样的基因：其表达(a)响应于所述一个或多个环境信号，产生有益的细胞反应，但是，其表达检测不到，或者相对于无所述pgm存在时的基因表达水平，其表达被所述pgm提高；或(ii)产生对细胞的有害的作用，并且相对于无所述pgm存在时的基因表达水平，其表达响应于所述一个或多个环境信号被降低。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的工程改造的非天然存在的系统，或其sgcna亚组分，其中所述感兴趣的基因编码蛋白质、微小rna或长非编码rna。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的工程改造的非天然存在的系统，或其sgcna亚组分，其中所述信号是任何物理信号诸如光信号(例如，uv光)、电离辐射、热/温度、高渗或低渗条件；机械信号诸如压力(例如，触摸)、声波运动和/或血压；和/或任何化学信号诸如生长因子、细胞因子、趋化因子、环amp、激素、神经递质、胞外基质组分、细菌抗原、病毒抗原、脂质、脂多糖、气体水平(例如，氧水平、一氧化氮水平)、离子水平(例如，钙水平、钠水平)、ph、活性氧物质、重金属、氧化ldl和/或自由基、细胞-细胞信号(例如，t-细胞结合、细胞-细胞接触)或其组合。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的工程改造的非天然存在的系统，或其sgcna亚组分，其中所述转录因子选自叉头转录因子、核受体、pou-结构域蛋白、smad，优选nrf2、fox01、nf-kb、usf2、nfat、egr1、stat3和/或srebp。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的工程改造的非天然存在的系统，或其sgcna亚组分，或其sgcna亚组分，其中所述tf结合模块包含(i)至少一个tf结合区段(tfbs)，其中所述tf结合区段包含dna和/或rna，或(ii)其中所述tf结合模块包含至少一个tf结合区段(tfbs)，其中所述tf结合区段包含经选择用于结合至内源转录因子的dna适体或rna适体。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的工程改造的非天然存在的系统，或其sgcna亚组分，其中所述tf结合模块包含来源于天然存在的rna的序列。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的工程改造的非天然存在的系统，或其sgcna亚组分，其中所述tf结合区段(tfbs)包含含有至少一个tf响应元件的dna双链区段。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的工程改造的非天然存在的系统，或其sgcna亚组分，其中sgrna的dna部分的链形成双链体并且通过任意长度的环序列接合。
14.根据权利要求13所述的工程改造的非天然存在的系统，或其sgcna亚组分，其中所述环包含四个核苷酸。
15.根据权利要求13和14中任一项所述的工程改造的非天然存在的系统，或其sgcna亚组分，其中所述环的序列包含5'-鸟苷-腺苷-腺苷-腺苷-3'。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的工程改造的非天然存在的系统，或其sgcna亚组分，其中所述crrna包含与感兴趣的靶基因的靶核酸序列至少80％、85％、90％、95％、98％、99％或100％互补的至少10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25个连续核碱基。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的工程改造的非天然存在的系统，或其sgcna亚组分，其中所述核酸内切酶缺陷型序列特异性dna结合蛋白(优选地，dcas多肽)与核定位信号的至少一个拷贝融合。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的工程改造的非天然存在的系统，或其sgcna亚组分，其中所述crrna包含以下序列的任一个：seq id no:6至seq id no:34。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的工程改造的非天然存在的系统，或其sgcna亚组分，其中所述转录因子结合序列包含选自seq id no:1、2、3、5和表2中的那些序列的一个或多个序列。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的工程改造的非天然存在的系统，或其sgcna亚组分，其中所述tracrrna能结合dcas9。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的工程改造的非天然存...
【专利技术属性】
技术研发人员：K·吕布克，
申请(专利权)人：思研SRI国际顾问与咨询公司，
类型：发明
国别省市：
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