用于反应筛选和优化的装置及其方法制造方法及图纸

根据本公开的实施例涉及用于反应筛选和优化目的的装置。示例装置包括多个反应容器、分配子系统、至少一个反应器模块、分析子系统、自动化子系统和控制电路系统。所述分配子系统针对具有变化的反应条件的多个反应混合物将试剂递送到多个反应容器。所述至少一个反应器模块驱动所述多个反应容器内的多个反应。所述分析子系统分析所述多个反应容器内所包含的成分。所述自动化子系统基于实验设计参数将所述多个反应容器从所述分配子系统附近的位置选择性地移动到所述至少一个反应器模块。以及，所述控制电路系统基于所述分析来识别用于目标最终产物的最佳反应条件。

Devices and methods for reaction screening and optimization

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于反应筛选和优化的装置及其方法联邦赞助的研究及开发本专利技术是根据由国防高级研究计划局给予的合同号W911NF-16-C-0051在政府支持下完成的。政府在本专利技术中享有某些权利。概览有机化合物，诸如药物化合物，可以通过涉及多个化学步骤的合成路线来制备。可以设计许多可行策略以通过使用有创造力的化学家以及可访问化学数据的计算系统来制备目标化合物。核验包括用于达到希望的化合物的反应路径的最佳合成策略可以是耗时的。例如，找到最佳合成策略可能需要数年的研究，这由于大量的不同路径组合而可能无法涵盖对潜在合成方法的总列表的穷尽搜索。建立合成路线增加了开发新型复杂有机化合物(诸如药物、化学探针、诊断剂、高能材料和聚合物)的日益增高的成本。作为示例，据估计制药公司花费五到二十年以及数百万到数亿美元的预算来寻找经济上可行的药物化合物合成，并且然后继续努力优化工艺以降低产品成本。
技术实现思路
本专利技术涉及克服上面提到的挑战以及与针对用于特定目的的目标最终产物(例如，化合物)的反应筛选和反应路径优化相关的其他挑战。本公开的各个方面涉及装置及其方法，所述装置及其方法可以用于每次针对多于一个的目的和/或多于一个的变化的反应条件(variedreactioncondition)来优化用于达到目标最终产物的反应。在各种具体实施例中，装置包括多个反应容器、分配子系统、至少一个反应器模块、自动化子系统和控制电路系统。反应容器可以被提供或包含在基板内。分配子系统将试剂递送到多个反应容器中用于具有变化的反应条件的多个反应混合物。根据变化的反应条件，至少一个反应器模块在多个反应容器内驱动多个反应。例如，至少一个反应器模块包括能量发射器，所述能量发射器向多个反应容器提供能量输出，并由此驱动多个反应。变化的反应条件可以包括温度、时间、试剂浓度、试剂及其他变量。分析子系统在反应开始之后，以及任选地在一组反应时间的任何时间处，分析多个反应容器内含有的反应混合物的成分(例如，反应物、副反应产物、最终产物和副产物)。分析可以以每秒一个反应的数量级和/或高达每秒一个反应(或更高)的速度执行。基于实验设计参数(例如，定义变化的反应条件的实验设计参数)，自动化子系统将多个反应容器从分配子系统附近的位置选择性地移动到至少一个反应器模块。控制电路向分配子系统和自动化子系统提供实验设计参数，从而在阈值时间段内对多个反应进行反馈控制，并且基于从分析子系统接收到的成分分析，识别用于目标最终产物的最佳反应条件。在更具体的实施例中，反馈控制由控制电路提供，根据比较先前的反应结果和存储在分析子系统上的最佳反应产物产量，控制电路调整针对多个附加反应的变化的反应条件。例如，控制电路向分配子系统和自动化子系统提供调整后的变化的反应条件作为修改后的实验设计参数，这可以是瞬时的或接近瞬时的。多个反应混合物可以暴露在相同或不同附加反应条件下(例如，相同的温度、相同的暴露时间或温度和/或暴露时间的各种组合)。作为具体示例，变化的反应条件可以包括在不同的时间段内暴露于不同的温度下。至少一个反应器模块可以包括多个反应器模块或具有在多个不同温度下并行驱动多个反应的不同区域的一个反应器模块，并且每一个反应器模块包括热能发射器，所述热能发射器向多个反应混合物的至少一个部分提供热能。在这样的示例实施例中，反应容器彼此独立可选择，并且自动化子系统将多个反应容器的第一个选择性地移动到与至少一个反应器模块相关联的第一位置，将多个反应容器的第二个选择性地移动到与至少一个反应器模块相关联的第二位置，并且在各自的反应完成之上，将多个反应容器的第一和第二个中的每一个移动到分析子系统附近的位置。在其他实施例中，反应容器或子集可以位于基板上，并且基板(作为一个整体)被移动到反应器模块上并暴露于一温度下。自动化子系统可以将反应容器、反应混合物、基板或其他部件(例如，盖子)移动到与装置相关联的不同位置。反应混合物可以从分配子系统附近的位置移动到至少一个反应器模块以驱动反应。此外自动化子系统可以将反应混合物(全部或择其一)移回到分配子系统以添加附加试剂和/或移回到分析子系统。例如，自动化子系统将反应混合物从至少一个反应器模块移动到分析子系统附近的位置，并且分析子系统向多个反应容器中的每一个发射分析束，该分析束大约平行于反应容器的顶部。在更具体的实施例中，控制电路系统和自动化子系统在反应容器内驱动多个反应之前密封多个反应容器中的每一个，并且在反应中间解封多个反应容器中的每一个以引入其他试剂，以对反应混合物进行采样，或在分析反应混合物(例如，反应物、副反应产物、最终产物和副产物)的成分之前解封。此外，装置可以任选地包括一个或多个分配室，所述分配室用于将反应容器和盖子分配给自动化子系统。分配子系统可以包括喷墨打印机、液体分配器和它们的组合。例如，喷墨打印机可以具有打印机头，诸如8通道打印机头、9通道打印机头或96通道打印机头，用以将试剂分散到反应容器。分析子系统可以包括液相色谱-质谱联用仪(LC-MS)、实时(DART)质谱仪(MS)、光谱成像仪以及它们的组合。例如，DART-MS的部件依次提供指向每一种反应混合物气体束，并且将每一种反应混合物的样本运送到DART-MS的其他部件。气体束可以朝向反应容器的顶部提供，诸如在与法线成0-45度的角度。气体束可以产生可检测的音频频率，所述音频频率可以用于验证正在进行的分析。在一些具体实施例中，装置进一步包括传感器电路系统，所述传感器电路系统向控制电路提供可检测的音频频率信号，以响应每一种反应混合物的分析束的采样，并且控制电路系统将可检测音频频率信号与阈值音频频率进行比较，并从中验证分析是否正在发生。在其他实施例中，装置可以包括成像电路系统，所述成像电路系统用于从视觉图像中捕获(例如，每一个)反应容器的视觉图像，验证分析是否正在发生。本公开的其他相关具体实施例装置，所述装置包括单独可选择且可分离的多个反应容器、至少一个反应器模块、分析子系统、自动化子系统、控制电路系统。所述多个反应容器包括根据针对具有变化的反应条件的多个反应混合物的实验设计参数而包含于其中的试剂。至少一个反应器模块根据所述变化的反应条件，在多个反应容器内驱动多个反应，变化的反应条件包括暴露于不同的温度达不同的时间段。分析子系统在反应开始后以及在一组反应时间的任何时间处，通过向多个反应容器选择性提供分析束并以每秒一个反应的数量级的速度(诸如，多达每秒一个反应或更多的速度)从中分析结果，来分析在多个反应容器内含有的反应混合物(例如，反应物、副反应产物、最终产物和副产物)的成分。自动化子系统密封多个反应容器，基于实验设计参数，在不同时间段将多个反应容器选择性地移动到至少一个反应器模块并从至少一个反应器模块移走，并在反应后解封多个反应容器以及将反应混合物选择性地移动到分析子系统的附近。控制电路系统向自动化子系统提供实验设计参数，从而控制在所述多个反应容器内的反应，并且基于从分析子系统接收到的成分分析，来识别用于目标最终产物的最佳反应条件。在具体方面，自动化电路系统包括可移动臂和分配室。分配室包含用于多个反应本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于反应筛选和优化的装置，包括：/n基板，所述基板包括多个反应容器；/n分配子系统，所述分配子系统被配置和布置成针对具有变化的反应条件的多个反应混合物将试剂递送到所述多个反应容器；/n至少一个反应器模块，所述至少一个反应器模块被配置和布置成根据所述变化的反应条件驱动所述多个反应容器内的多个反应；/n分析子系统，所述分析子系统被配置和布置成在所述反应已经开始后分析所述多个反应容器内所包含的成分，所述分析以每秒一个反应的数量级的速度进行；/n自动化子系统，所述自动化子系统被配置和布置成基于实验设计参数将所述多个反应容器从所述分配子系统附近的位置选择性地移动到所述至少一个反应器模块；以及/n控制电路系统，所述控制电路系统被配置和布置成向所述分配子系统和所述自动化子系统提供所述实验设计参数以供在阈值时间段内对所述多个反应进行反馈控制，并且基于从所述分析子系统接收的成分分析来识别用于目标最终产物的最佳反应条件。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170630 US 62/527,3651.一种用于反应筛选和优化的装置，包括：
基板，所述基板包括多个反应容器；
分配子系统，所述分配子系统被配置和布置成针对具有变化的反应条件的多个反应混合物将试剂递送到所述多个反应容器；
至少一个反应器模块，所述至少一个反应器模块被配置和布置成根据所述变化的反应条件驱动所述多个反应容器内的多个反应；
分析子系统，所述分析子系统被配置和布置成在所述反应已经开始后分析所述多个反应容器内所包含的成分，所述分析以每秒一个反应的数量级的速度进行；
自动化子系统，所述自动化子系统被配置和布置成基于实验设计参数将所述多个反应容器从所述分配子系统附近的位置选择性地移动到所述至少一个反应器模块；以及
控制电路系统，所述控制电路系统被配置和布置成向所述分配子系统和所述自动化子系统提供所述实验设计参数以供在阈值时间段内对所述多个反应进行反馈控制，并且基于从所述分析子系统接收的成分分析来识别用于目标最终产物的最佳反应条件。


2.如权利要求1所述的装置，其中所述控制电路系统被配置和布置成通过以下方式来提供反馈控制：基于比较先前反应结果与存储在所述分析子系统中的最佳反应产物产量而调整用于多个附加反应的所述变化的反应条件并将调整后的变化的反应条件作为修改后的实验设计参数提供给所述分配子系统和所述自动化子系统，其中所述每秒一个反应的数量级的速度包括高达每秒一个反应的速度。


3.如权利要求1所述的装置，其中所述变化的反应条件包括暴露于不同的温度达不同的时间段，所述反应容器是彼此独立地可选择的，及所述自动化子系统被进一步配置和布置成将所述多个反应容器中的第一个选择性地移动到与所述至少一个反应器模块相关联的第一位置，将所述多个反应容器中的第二个选择性地移动到与所述至少一个反应器模块相关联的第二位置，并且在各自的反应完成之后将所述多个反应容器的所述第一和第二个中的每一个移动到所述分析子系统附近的位置。


4.如权利要求1所述的装置，其中：
所述分配子系统包括分配器，所述分配器选自由以下项组成的群组：喷墨打印机、液体分配器、以及它们的组合；以及
所述分析子系统包括分析器，所述分析器选自由以下项组成的群组：液相色谱-质谱仪(LC-MS)、实时(DART)-质谱仪(MS)、光谱成像仪、以及它们的组合。


5.如权利要求1所述的装置，其中所述至少一个反应器模块包括能量发射器，所述能量发射器被配置和布置成向所述多个反应容器提供能量输出，从而驱动所述多个反应。


6.如权利要求1所述的装置，其中所述分析子系统包括实时直接分析(DART)-质谱仪(MS)，所述实时直接分析(DART)-质谱仪(MS)被配置和布置成提供气体束，所述气体束被依次朝向每一种反应混合物引导并且被配置成将每一种反应混合物的样本携带到所述DART-MS。


7.如权利要求1所述的装置，其中所述自动化子系统被进一步配置和布置成将所述反应混合物从所述至少一个反应器模块移动到所述分析子系统附近的位置，且其中所述分析子系统被配置和布置成发射分析束，所述分析束朝向所述多个反应容器中的每一个发射并与所述反应容器的顶部大约平行。


8.如权利要求7所述的装置，进一步包括传感器电路系统，所述传感器电路系统被配置和布置成响应于所述分析束正在对每一种反应混合物采样而将可检测的音频频率信号提供给所述控制电路系统，其中所述控制电路系统被进一步配置和布置成比较检测到的音频频率信号与阈值音频频率并从中验证分析是否正在发生。


9.如权利要求1所述的装置，其中所述控制电路系统和所述自动化子系统被进一步配置和布置成在所述反应容器内驱动所述多个反应之前密封所述多个反应容器中的每一个，并且在反应中间解封所述多个反应容器中的每一个以引入其他试剂、以对所述反应混合物进行采样，或在分析所述成分中的至少一个之前解封所述多个反应容器中的每一个。


10.如权利要求1所述的装置，其中所述至少一个反应器模块包括多个反应器模块，所述多个反应器模块被配置和布置成在多个不同温度下并行驱动所述多个反应，并且所述反应器模块中的每一个包括热能发射器，所述热能发射器被配置和布置成朝向所述多个反应混合物的至少部分提供热能。


11.一种方法，包括：
经由控制电路系统向分配子系统和自动化子系统提供多个实验设计参数，用于控制多个...

【专利技术属性】
技术研发人员：N·柯林斯，J·马莱里奇，J·D·怀特，K·吕布克，K·卢克尔，
申请(专利权)人：思研SRI国际顾问与咨询公司，
类型：发明
国别省市：美国;US