具有食欲抑制剂活性的药物组合物制造技术

本发明专利技术公开了一种包含由Ｔｒｉｃｈｏｃａｕｌｏｎ属或火地亚属植物可获得的提取物的药物组合物，所述植物含有（１）的食欲抑制剂。本发明专利技术还公开了获得提取物的方法和合成化合物（１）和其类似物及衍生物的方法。本发明专利技术也涉及这种提取物和化合物（１）及其类似物在生产具有食欲抑制剂活性的药物中的用途。本发明专利技术还涉及用于合成化合物（１）的新的中间体。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
具有食欲抑制剂活性的药物组合物本专利技术是申请日为1998年4月15日的中国专利申请98804165. 0 的中国专利申请的分案申请，原申请专利技术名称为"具有食欲抑制剂活 性的药物组合物"。本专利技术涉及甾类糖苷，涉及包含这种甾类糖苷的组合物，涉及这 些甾类糖苷及包含它们的组合物的新用途。进而，本专利技术涉及从植物 原料中提取和分离这些甾类糖苷的方法，涉及合成这些甾类糖苷的方 法，涉及所述提取方法和合成方法的产品。具体而言，本专利技术涉及一种食欲抑制剂，涉及合成所述食欲抑制 剂的方法，涉及从植物原料中提取食欲抑制剂的方法，涉及包含食欲 抑制剂的食欲抑制剂组合物，涉及抑制食欲的方法。本专利技术提供了一种制备Trichocaulon属或火地亚属植物提取物 的方法，该提取物包含食欲抑制剂，该方法包括以下步骤用溶剂处 理收集的植物原料以提取具有食欲抑制剂活性的成分，将提取液与材 料原料的其它部分分离，从提取液中除去溶剂，回收提取物。所回收 的提取物可进一步进行提纯，如通过适宜的溶剂萃取步骤。本专利技术也提供了 一种由包含Trichocaulon属或火地亚属植物并 具有食欲抑制剂活性的植物制得的植物提取物。所述提取物可由植物原料如所述Trichocaulon属或火地亚属植 物的茎和根制得。Trichocaulon属或火地亚属植物包括生长在干燥地 区的多汁植物，如在南部非洲发现的所a物。在本专利技术中，活性食^t抑制 剂提取物可由Trichocaulon piliferum种获得。Trichocaulon officinale种也可用来提供活性食欲抑制剂提取物。在本专利技术中，活 性食欲抑制剂提取物还可从火地亚currorii、火地亚gordonii和火 地亚lugardii种获得。本申请人在对大鼠进行的生物试验表明，一 些提取物具有食欲抑制剂活性。采用诸如Waring混合机的装置，植物原料可在适宜的溶剂存在下 进行均化，所述溶剂例如为甲醇/二氯甲烷。然后，用适宜的分离步骤 如过滤或离心，可将提取液与残余的植物原料分离。再通过旋转蒸发器除去溶剂，优选在60X:的水浴中进行。分离出的粗提取物可进一步 用二氯甲烷和水进行提取，分离成二氯甲烷提取液和水提取液。优选 通过旋转蒸发器可使二氯甲烷提取液中除去溶剂，形成的提取液可再通过甲醇/己烷萃取而提纯。甲醇/己烷提取产物可进一步分离成甲醇 提取物和己烷提取物。将甲醇提取物进行蒸发以除去溶剂，得到部分 提纯的活性提取物。将部分提纯的活性提取物溶解于甲醇中，再通过柱色谱进行色谱 分离，硅胶用作吸附介质，氯仿/30%甲醇混合物用作洗脱剂。可获得 多种不同的馏分，采用适宜的生物试验步骤可评价每一种馏分，确定 其食欲抑制剂活性。具有食欲抑制剂活性的馏分优选可进一步通过柱色谱进行色谱分 离，硅胶用作吸附介质，9:1的氯仿甲醇溶剂用作洗脱剂，对形成的 亚馏分进行生物试验，以确定其食欲抑制剂活性。如果需要的话，显 示出食欲抑制剂活性的亚馏分可进一步进行色谱分离和提纯，常规采 用柱色谱过程，硅胶用作吸附介质，9:1的氯仿甲醇溶剂用作溶剂。 形成的经提纯的馏分可再通过适宜的生物试验过程评价其食欲抑制剂 活性。本申请人还发现，至少一种所述提纯的馏分具有优良的食欲抑制 剂活性，并且，在馏分中的有效成分可通过包括核磁共振在内的常规 化学技术确认，并发现是具有以下结构式的化合物<formula>formula see original document page 34</formula>(i)按照S. I.命名法，这种有效成分(l)是化合物3-0--12(3-0-甲基巴豆跣氧基-14-羟基-14卩-孕-50-烯-20-酮(C47H74015 M+878)。按照本专利技术的另一个方面，提供了 Trichocaulon属或火地亚属植 物提取物的制备方法，所述提取物包含食欲抑制剂，该方法包括下述 步骤压榨收集到的植物原料以从固体植物原料中分离出汁液，回收 不含固体植物原料的汁液以形成提取物。提取物可干燥而除去水分以形成自由流动的粉末，例如可采用喷 雾干燥法、冷冻干燥法或真空干燥法。本专利技术还提供具有食欲抑制剂活性的组合物，其包含如上所述的 提取物。所述组合物可含有可药用赋形剂、稀释剂或载体，并选择性地可 制备成单位剂量形式。本专利技术还提供了上述提取物在生产具有食欲抑制剂活性的药物中 的用途，提供了用作具有食欲抑制剂活性药物的提取物，提供了通过 向人或动物给药有效剂量的上述组合物来抑制食欲的方法。化合物(l)是一种新化合物，本专利技术提供了具有食欲抑制剂性质的 化合物(l)和该甾族三糖一些类似物或衍生物。所选作为类似物或衍生 物的分子应借助于增加活性成分的活性而影响甾族三糖的性质。当选 择所述类似物时，应考虑下述作用(i) 疏水相互作用和亲油性活性分子的官能团修饰会改变分子的疏水性和亲油性。亲油性增 加会导致生物活性增加、水溶性下降、去坊性/细胞溶解性增强、组织 中的贮藏性增强、更为迅速地进行代谢和排除、血浆蛋白结合性增强 以及活性开始速度加快。(ii) 电性质和电离常数分子的官能团修饰也会改变酸性和碱性，酸碱性在控制化合物向 其作用位点转移并在该靶位处结合起主要作用。(iii) 氢键在活性分子中的羧基和羰基的官能团修饰会改变生物系统中蛋白 质与化学修饰的官能团间的相互作用。(iv) 空间参数改变分子的空间特征的目的是增加与受体的结合性，从而增加其 生物活性。以下对分子的化学修饰会对分子的疏水性和亲油性，电子性能，氢 键和空间参数产生影响(a) C-12基团的化学修饰和酯官能度；(b) 5，6-双键的化学修饰，如氲化和迁移；(c) C-20羰基和C-17乙酰基的化学修饰；(d) 甾族的"D，，环或糖苷配基环的化学修饰；(e) 三糖的糖的化学修饰。因而，本专利技术提供了一种具有以下结构式的化合物<formula>formula see original document page 36</formula>(2)其中， R为烷基；K为氢、烷基、甲基巴豆酰基、笨甲酰基或任一种其它的有机 酯基团；R2为氢，或6-脱氧糖中的一种或多种，或2，6-二脱氧糖中的一 种或多种，或葡萄糖分子，或其组合；其中，虚线代表在C4-C5或C5-C6间可选择性地存在另一个键。本专利技术也提供了一种如上所述的化合物，其中，在C5-C6间存在 另一个键，R为甲基，！^为甲基巴豆酰基，12为3-0~,化 合物具有下迷结构式(i)本专利技术食欲抑制剂化合物(l)的活性类似物或衍生物为具有下述结 构式的化合物(3)其中， R为烷基；Ri为氢、笨甲酰基、甲基巴豆酰基或任一种其它的有机酯基团；其中，R为烷基；<formula>formula see original document page 38</formula>为氢、甲基巴豆酰基、苯甲酰基或任一种其它的有机酯基团；<formula>formula see original document page 39</formula>其中，R为烷基； (s)!^为氢、甲基巴豆酰基、苯甲酰基或任一种其它的有机酯基团；<formula>fo本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种Ｔｒｉｃｈｏｃａｕｌｏｎ属或火地亚属植物提取物的制备方法，所述提取物包含食欲抑制剂，该方法包括下述步骤：用一种溶剂处理收集到的植物原料以提取具有食欲抑制剂活性的成分，将提取溶液从其余植物原料中分离出来，从提取溶液中除去溶剂，回收提取物。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：FR范希尔丹，R乌莱加尔，RM霍拉克，RA里尔蒙斯，V玛哈耶，RD维塔尔，
申请(专利权)人：FR范希尔丹，R乌莱加尔，RM霍拉克，RA里尔蒙斯，V玛哈耶，RD维塔尔，
类型：发明
国别省市：ZA[南非]