本发明专利技术一种含多个不饱和双键的齐墩果烷三萜类化合物及其可药用盐或溶剂化物，具有式（１）所示的结构通式。本发明专利技术的化合物具有一定的抑制肿瘤细胞生长活性，可在制备防治肿瘤疾病药物中的应用。本发明专利技术化合物对二甲苯致小鼠耳肿胀有显著的抑制作用，可在制备抗炎药物中的应用。本发明专利技术式（１）所示的结构通式。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及有机化学和药物化学领域，具体而言，本专利技术涉及多氧化取代的五环三萜类衍生物及其制备方法和用途。本专利技术将该系列化合物对六种肿瘤细胞株如人前列腺癌细胞(PC-3)，鼻咽癌细胞(CNE)，口腔上皮癌细胞株(KB)，人肺癌细胞(A549)，人肝癌细胞(BEL-7404)，人子宫颈癌细胞(Hela)进行了肿瘤细胞生长抑制活性筛选。该类化合物被发现具有一定的抑制肿瘤细胞生长活性，可预期作为抗肿瘤药物用途。此外，此类化合物还对二甲苯致小鼠耳肿胀有显著的抑制作用，提示该类化合物可以预期成为抗炎类药物。
技术介绍
目前，由于工业发展中带来的环境污染等问题，人类的生存环境质量不断下降，肿瘤疾病的发病率和致死率也不断上升。然而治疗肿瘤疾病的特效药并不能令人满意，并且目前抗肿瘤临床所用细胞毒性药物的选择性不高所导致的对正常细胞的恶性杀伤，限制了该类药物的普遍适用性。因此，寻找和发现新的选择性高的细胞毒性抗肿瘤药物是世界范围内的研究热点。我们也致力于抗肿瘤药物的研究。长期以来，三萜酸类及三萜类化合物因其特殊的细胞毒性引起广泛的兴趣(Chi-I Chang等，Journal of Natural Products，(天然产物杂志)，2004年67卷，91-93页)，有希望从中发现能够成为新的抗肿瘤药物的先导化合物。因此本专利技术的目的在于对这类化合物进行合成和结构改造，以期寻找对肿瘤细胞株生长产生更强抑制作用的多氧化取代的五环三萜类衍生物。根据全世界尤其是中国的常发肿瘤疾病谱及肿瘤细胞的敏感性，我们选择了人前列腺癌细胞(PC-3)，鼻咽癌细胞(CNE)，口腔上皮癌细胞(KB)，人肺癌细胞(A549)，人肝癌细胞(BEL-7404)，人子宫颈癌细胞(Hela)六株肿瘤细胞作为体外细胞毒活性药理评价的指标。 炎症反应是肌体对理化因素、致病因素等刺激的一种防御性反应。近期发现肿瘤及老年性痴呆症，以及衰老等都与炎症有着直接或间接的关系。 理想的抗炎药物不仅要求抗炎作用强，疗效满意，而且长期服用应无不良反应。糖皮质激素等甾体抗炎药(SAID)的抗炎作用虽然比非甾体抗炎药(NSAID)作用强烈，对不少炎症的疗效较快，但是因为长期服用可能引起严重的周身性不良反应，一般不作首选药物。在采用非甾体抗炎药疗效不佳时才考虑选用。但是非甾体抗炎药不良反应发生率也很高，一般表现在诱发或者加重消化道溃疡，限制了其广泛应用。近期研究还发现，诸如阿司匹林、保泰松、羟保泰松、消炎痛等药物长期和大剂量服用会导致肝损伤，严重者甚至导致肝功能衰竭而死亡。 从中草药资源中寻找既能有强效的抗炎效果、又能避免诱发消化道溃疡的药物或化合物以及其组合物是世界范围都在关注的焦点之一。许多报道都涉及三萜酸和三萜类化合物对抗炎有确定的作用(如Ana-Isabel Huguet等，European Journal of Pharmacology(欧洲药理学杂志)，2000年410卷69-81页)；在中国，诸如齐墩果酸还是上市药物用于治疗肝炎疾病(孙定人等，国家临床新药集，中国医药科技出版社，335页)。此外，戴岳等人还报道了齐墩果酸对不同致炎剂引起的大鼠足垫肿胀及二甲苯致小鼠耳肿胀等炎症模型都有明显的抑制作用(戴岳等，齐墩果酸的抗炎作用，中国药理学与毒理学杂志，1989年第二卷，97页)。因此本专利技术的目的在于对这类化合物进行合成和结构改造，以期寻找对炎症具有更强抑制作用的多氧化取代的五环三萜类衍生物。本专利技术中选用对二甲苯致小鼠耳肿胀抑制作用模型作为抗炎作用初步评价标准。 专利技术目的 本专利技术的目的是提供一种具有细胞毒活性的、具有式(1)所示的多氧化取代的五环三萜类衍生物及其可药用盐或溶剂化物 其中 R1～R6可以相同或不同，分别选自氢，含1～8个碳原子的烷氧基，含1～8个碳原子的酰氧基，含1～8个碳原子的磺酰氧基，卤素，氨基，硝基，氰基，羟基，羰基；2，3位之间，9，11位之间，11，12位之间，12，13位之间，和/或13，18位之间可以各自独立地是碳碳单键或双键；2，3位之间还可以是环氧基； R7和R8可以相同或者不同，选自-CH3，-COOH，-CH2OH，-COOR9，-CONH2，-CONHR9，-CON(R9)2，其中R9是含1～8个碳原子的烷基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的苯烷基；其中“取代或未取代”是指基团可以未被取代或者被取代，用作取代的取代基选自卤素，氨基，硝基，巯基，氰基，羟基，含1～8个碳的烷基，含1～8个碳的烷氧基，含1～8个碳的酰基，苯基，芳基； 本专利技术的又一目的是提供了式(1)化合物的用于制备防治肿瘤疾病药物的用途； 本专利技术的又一目的是提供了式(1)化合物的用于制备抗炎药物的用途； 本专利技术的另一个目的是提供了一种含有式(1)化合物的用于抗肿瘤疾病的药物组合物。 本专利技术的再一个目的是提供了一种含有式(1)化合物的用于抗炎药物的组合物。
技术实现思路
本专利技术提供了一种具有式(1)所示的多氧化取代的五环三萜类衍生物及其可药用盐或溶剂化物 其中R1～R6可以相同或不同，分别选自氢，含1～8个碳原子的烷氧基，含1～8个碳原子的酰氧基，含1～8个碳原子的磺酰氧基，卤素，氨基，硝基，氰基，羟基，羰基；2，3位之间，9，11位之间，11，12位之间，12，13位之间，和/或13，18位之间可以各自独立地是碳碳单键或双键；2，3位之间还可以是环氧基；R7和R8可以相同或者不同，选自-CH3，-COOH，-CH2OH，-COOR9，-CONH2，-CONHR9，-CON(R9)2，其中R9是含1～8个碳原子的烷基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的苯烷基；其中“取代或未取代”是指基团可以未被取代或者被取代，用作取代的取代基选自卤素，氨基，硝基，巯基，氰基，羟基，含1～8个碳的烷基，含1～8个碳的烷氧基，含1～8个碳的酰基，苯基，芳基；除非另有说明，本专利技术中的烷基是指1-8个碳原子的烷基。 本专利技术的式(1)化合物中，当2，3位之间为双键，11，12位之间，12，13位之间，和/或13，18位之间为碳碳单键或者双键，R1，R2和R5是氢原子，R8为甲基时，是一类优选的式(I)化合物 其中R3，R4和R7与式(1)化合物中的定义相同；其条件是，当2，3位之间是双键，12，13位之间是双键，9，11位之间是单键时，R3和R4之间不能同时是氢。优选R3，R4分别选自氢，含1～8个碳原子的酰氧基，含1～8个碳原子的磺酰氧基，卤素，氨基，硝基，氰基，羟基，羰基；R7选自-CH3，-COOH，-CH2OH，-COOR9，-CONH2，-CONHR9，-CON(R9)2，其中R9是含1～8个碳原子的烷基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的苯烷基； 该类化合物的制备过程具体如下 化合物Ia、Ic分别由化合物3-甲基磺酰氧基-齐墩果烷-28-酸-11，13(18)-二烯、3-甲基磺酰氧基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-11，13(18)-二烯在碳酸锂作用下脱去甲基磺酸得到。Ie由化合物Ic通过氢化铝锂还原得到。化合物3-甲基磺酰氧基-齐墩果烷-28-酸-12-烯(3-甲基磺酰本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种含多个不饱和双键的齐墩果烷三萜类化合物，具有式（Ⅰ）所示的结构通式，其特征是：所述化合物含其可药用盐或溶剂化物，＊＊＊式（Ⅰ）其中：２，３位之间是双键；１１，１２位之间、１２，１３位之间、和／或１３，１８位之间是碳碳单键或者双键；Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］是氢原子；Ｒ↓［８］是甲基；Ｒ↓［７］选自－ＣＨ↓［３］、－ＣＯＯＨ、－ＣＨ↓［２］ＯＨ、－ＣＯＯＲ↓［９］、－ＣＯＮＨ↓［２］、－ＣＯＮＨＲ↓［９］或－ＣＯＮ（Ｒ↓［９］）↓［２］；Ｒ↓［９］选自含１～８个碳原子的烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯烷基中的一种；Ｒ↓［３］，Ｒ↓［４］分别选自氢、含１～８个碳原子的酰氧基、含１～８个碳原子的磺酰氧基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基或羰基；当２，３位之间是双键，１２，１３位之间是双键，９，１１位之间是单键时，Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］之间不能同时是氢。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：赵昱，冯菊红，周长新，白骅，巫秀美，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：86[中国|杭州]
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