生产五环紫杉烷的方法技术

本发明专利技术提供了可有效地和廉价地生产紫杉烷衍生物，该紫杉烷衍生物可用于可经口给用的抗肿瘤化合物。本发明专利技术提供了：式（１）所示的化合物（其中Ｒ↑［１］为烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或杂环基；Ｒ↑［２］为任选具有保护基的羟基）用碱金属高锰酸盐进行处理以生成式（２）的化合物，该化合物可为用于可经口给用的抗肿瘤化合物的起始原料。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及生产可经口给用并且具有抗肿瘤活性的紫杉烷(taxan)衍生物，特别是五环紫杉烷的方法。
技术介绍
紫杉烷衍生物已知是具有抗肿瘤活性的化合物(专利参考文献1到3)。专利参考文献2和3描述了可经口给用的紫杉烷衍生物和生产这种可经口给用的紫杉烷衍生物的方法。专利参考文献2和3描述了其中将四氧化锇用于工艺过程中的氧化的生产紫杉烷衍生物的方法(包括以下生产方法1和生产方法2，其中R1表示二甲氨基甲基或吗啉基甲基，R2表示卤原子、或具有1到6个碳原子的烷氧基，R3表示任选具有保护基的羟基)。生产方法1 生产方法2 从化合物生产化合物的方法、或从化合物生产化合物的方法包括在四氧化锇催化剂的存在下通过氧化剂如N-甲基吗啉-N-氧化物将化合物或化合物的末端烯烃转化为二醇，然后将它们用高碘酸钠等氧化裂解为醛，并使其与相应的胺反应以得到化合物或(参见专利参考文献3，第 到 段)。专利参考文献1JP-A-9-12578专利参考文献2WO 01/27115专利参考文献3JP-A-2002-332287
技术实现思路
本专利技术要解决的问题然而，以上方法对于工业规模生产是极为不利，因为高毒性的四氧化锇被用作催化剂，该方法造成的环境负荷较大。另外，该方法要求多步纯化步骤用于除去四氧化锇，因此就收率而言是繁琐的和有问题的。因此，本专利技术的一个目的是提供不使用四氧化锇而使用无毒廉价材料用于有效和廉价地生产用作可经口给用的抗肿瘤化合物的紫杉烷衍生物的方法。解决问题的手段本专利技术人经过勤勉地研究，结果开发了用于获得具有二醇基团的紫杉烷衍生物的方法，通过使具有末端烯烃的紫杉烷衍生物与碱金属高锰酸盐反应进行。人们自然地认为，当具有复杂结构的化合物用具有强氧化能力的碱金属高锰酸盐进行处理时，则该化合物可分解，从而降低工业规模生产的效率。然而，根据该方法，防止了具有末端烯烃的紫杉烷衍生物分解，可以有效地获得具有二醇基团的紫杉烷衍生物。另外，本专利技术人已开发了通过减少反应底物所用溶剂的量而有效地获得紫杉烷衍生物的方法。根据该方法，纯化操作容易，并且纯化频率可减少，因此在纯化步骤中产品的损失可减少，从而增加产品的收率。因此，根据本专利技术的方法，可以有效地获得产品。另外，同四氧化锇比较，碱金属高锰酸盐是廉价的，因此使用碱金属高锰酸盐的方法是廉价的和有利的。具体地说，本专利技术涉及生产以下通式(2)的化合物、或其盐、或其水合物或溶剂合物的方法，该方法包括使下式(1)的化合物与碱金属高锰酸盐反应 (在式(1)中，下式(1-a)的部分结构的6位和7位之间的虚线(1-a) 是指该部分的键可能是双键；boc是指叔丁氧基；Ac是指乙酰基；Bz是指苯甲酰基；R1是指烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或杂环基，并且烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或杂环基可具有一个或多个选自以下的取代基卤原子、羟基、羧基、烷基、烷氧基、苯基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、酰基、酰胺基和酰氧基；R2是指任选具有保护基的羟基)； (在(2)中，R1、R2、boc、Ac和Bz具有与上述相同的含义)。在上述生产方法中获得的式(2)的紫杉烷衍生物的二醇基团根据通常已知的方法转化为预定取代基，并且，进一步任选地，当6位碳和7位碳之间的键是双键时，将该双键变为单键，和/或当R2是具有保护基的羟基时，将该保护基除去，从而可容易地获得具有抗肿瘤作用的紫杉烷衍生物。具体地说，本专利技术进一步涉及生产以下通式(3)的化合物或其盐、或其水合物或溶剂合物的方法，该方法包括1)使以下通式(1)的化合物 (在式(1)中，下式(1-a)的部分结构的6-位和7-位之间的虚线 表示该部分的键可能是双键；boc是指叔丁氧羰基；Ac是指乙酰基；Bz是指苯甲酰基；R1是指烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或杂环基，并且所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或杂环基可具有一个或多个选自以下的取代基卤原子、羟基、羧基、烷基、烷氧基、苯基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、酰基、酰胺基和酰氧基；R2是指任选具有保护基的羟基)，与碱金属高锰酸盐反应获得以下通式(2)所示的化合物的步骤 (在式(2)中，R1、R2、boc、Ac和Bz具有与上述相同的含义)；2)将式(2)化合物中的基团-CH(OH)CH2OH转化为基团-R3的步骤{其中R3是指氢原子、烷基、烯基、炔基、芳基或杂环基，所述烷基、烯基、炔基、芳基或杂环基可具有一个或多个选自以下的取代基烷氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、环烷基氨基和下式(3-a)的含氮的5元或6元饱和杂环基 (在式(3-a)中，X是指氧原子、硫原子、CH2、CH-Y、NH或N-Y；Y是指烷基)，(所述杂环基可在构成该环的碳原子上具有一个或多个烷基)}；3)当6位碳和7位碳之间的键是双键时，将该双键转化为单键的步骤；和4)当R2是具有保护基的羟基时，除去该保护基的步骤 (在式(3)中，R1、R3、boc、Ac和Bz具有与上述相同的含义)。在本专利技术中，式(3)的预定紫杉烷衍生物优选是以下通式(6)表示的化合物 (在式6)中，boc是指叔丁氧羰基；Ac是指乙酰基；Bz是指苯甲酰基；R4是指卤原子或烷氧基；n表示0-4的整数；当n是2或更大时，则两个或多个R4可相同或不同；R6是指二甲基氨基甲基或吗啉基甲基)。更优选地，式(3)的预定紫杉烷衍生物是以下通式(11)表示的化合物 (在式(11)中，boc、Ac和Bz具有与上述相同的含义)。因此，本专利技术进一步涉及由以下(i)到(iv)表示的有效和廉价地生产紫杉烷衍生物的方法，其中所述产品容易纯化(i)使以下通式(4)所示化合物 (在式中(4)，下式(4-a)的部分结构的6-位和7-位之间的虚线 表示该部分的键可能是双键；boc是指叔丁氧羰基；Ac是指乙酰基；Bz是指苯甲酰基；R4是指卤原子或烷氧基；n表示0-4的整数；当n是2或更大时，则两个或多个R4可以相同或不同；R5是指任选具有保护基的羟基)与碱金属高锰酸盐在碱的存在下在至少一种选自含水吡啶、含水四氢呋喃和含水丙酮的溶剂中反应，生产以下通式(5)的化合物或其盐、或其水合物或溶剂合物的方法 (在式(5)中，R4、n、R5、boc、Ac和Bz具有与上述相同的含义)。(ii)生产以下通式(6)的化合物或其盐、或其水合物或溶剂合物的方法，该方法包括以下步骤1)使以下通式(4)所示化合物 (在式(4)中，下式(4-a)的部分结构的6-位和7-位之间的虚线 表示该部分的键可能是双键；boc是指叔丁氧羰基；Ac是指乙酰基；Bz是指苯甲酰基；R4是指卤原子或烷氧基；n表示0-4的整数；当n是2或更大时，则两个或多个R4可相同或不同；R5是指任选具有保护基的羟基)与碱金属高锰酸盐在碱的存在下在至少一种选自含水吡啶、含水四氢呋喃和含水丙酮的溶剂中反应，获得以下通式(5)的化合物的步骤 (在式(5)中，R4、n、R5、boc、Ac和Bz具有与上述相同的含义)，2)将式(5)的化合物中的基团-CH(OH)CH2OH转化为二甲基氨基甲基或吗啉基甲基的步骤；3)当6位碳和7位碳之间的键是双键时，将该双键转化为单键的步骤；和4)当R5是具有保护基的本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于生产以下通式（２）的化合物或其盐、或其水合物或溶剂合物的方法，该方法包括使下式（１）的化合物与碱金属高锰酸盐反应：＊＊＊（１）（在式（１）中，下式（１－ａ）的部分结构的６－位和７－位之间的虚线：＊＊＊（１－ａ）表示该部分的键可能是双键；ｂｏｃ是指叔丁氧羰基；Ａｃ是指乙酰基；Ｂｚ是指苯甲酰基；Ｒ↑［１］是指烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或杂环基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或杂环基可具有一个或多个选自以下的取代基：卤原子、羟基、羧基、烷基、烷氧基、苯基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、酰基、酰胺基和酰氧基；Ｒ↑［２］是指任选具有保护基的羟基）：＊＊＊（２）（在式（２）中，Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、ｂｏｃ、Ａｃ和Ｂｚ具有与上述相同的含义）。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：井村明弘，山口达也，高柳佳弘，内田诚士郎，
申请(专利权)人：第一制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]