选择性制备芳基5-硫代-β-D-吡喃己醛糖苷的方法技术

本发明专利技术提供一种制备式（Ⅲ）所表示的芳基５－硫代－β－Ｄ－吡喃己醛糖苷衍生物的方法。该方法按照下述反应过程，通过使式（Ⅰ）的５－硫代－Ｄ－吡喃己醛糖衍生物和式（Ⅱ）的Ａｒ－ＯＨ，在ＰＲ↑［１１］Ｒ↑［１２］Ｒ↑［１３］表示的膦类以及Ｒ↑［２１］－Ｎ＝Ｎ－Ｒ↑［２２］表示的偶氮试剂的存在下发生反应而进行制备。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及通过β-选择性糖基化制备5-硫代-β-D-吡喃己醛糖苷的方法。
技术介绍
慢性高血糖症在使胰岛素分泌降低的同时使胰岛素感受性降低，从而引起血糖进一步升高而导致了糖尿病恶化。目前作为糖尿病的治疗药有双胍类药物、磺酰脲类药物、糖苷酶抑制剂、胰岛素抵抗性改善剂等。但是有双胍类药物引发乳酸酸中毒、磺酰脲类药物引发低血糖、糖苷酶抑制剂引发腹泻等副作用的报道。因此有待开发出不同于现有药物的、具有新的作用机理的糖尿病治疗药。从天然分离的葡萄糖衍生物根皮苷具有抑制过剩的葡萄糖在肾脏被重吸收、促进葡萄糖排泄以降低血糖的作用(J.Clin.Invest.，第80卷，1037期，1987年，同第87卷，1510期，1987年)。之后，发现该葡萄糖的重吸收是通过肾脏近端肾小管的S1段中存在的钠依赖性葡萄糖转运体2(SGLT2)进行的(J.Clin.Invest.，第93卷，397期，1994年)。在此背景下，基于SGLT2抑制作用的糖尿病治疗药的研究日益盛行，报道了大量的根皮苷衍生物(欧洲专利公开EP0850948号、国际专利公开WO0168660号、WO0116147号、WO0174834号、WO0174835号、WO0253573号、WO0268439号、WO0228872号、WO0268440号、WO0236602号、WO0288157号、WO0228872号、WO0244192号、WO0264606号、WO0311880号、WO0320737号、WO0300712号等)。另外，根皮苷衍生物口服给药时，糖苷键在小肠中糖苷酶的作用下发生加水分解，使原物质的吸收效率变差，对血糖的作用效果减弱。由此，开始采用将根皮苷衍生物制成前药给药以提高吸收效率，或者合成将糖苷键转换成碳的化合物以防止分解等方法(美国专利US20010041674号、US2002137903号、US20031143号、国际专利公开WO0127128号、WO0283066号、Tetrahedron Lett.，第41卷，9213期，2000年)。本专利技术人等着眼于作为葡糖类似物的将吡喃醛糖环内的氧原子替换成硫原子的5-硫代吡喃醛糖。5-硫代吡喃醛糖具有与吡喃醛糖不同的生物化学性质。但是还没有任何关于葡萄糖环内的氧原子转换成硫原子的5-硫代葡萄糖和芳基结合形成β-糖苷键的报道。因此也没有关于5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷衍生物具有SGLT抑制作用的报道。已有报道提出，为研制糖苷酶抑制剂，在合成非还原性末端具有5-硫代吡喃岩藻糖或5-硫代吡喃葡糖的二糖类时，三氯乙酰亚胺酯(trichloroacetimidate)法对形成糖苷键较为有效(Tetrahedron Lett.，第25卷，212期，1993年，同第33卷，7675期，1992年)。一般而言，已知当糖供体的2位具有酰基时，有助于发挥邻近基团的参与效果，非常有利于形成1，2-反式糖苷。但有趣的是，发现对5-硫代吡喃醛糖而言，即使采用同样的方法，也只能优先得到1，2-顺式糖苷而不能选择性地得到1，2-反式糖苷(Tetrahedron Assymm.，第5卷，2367期，1994年；J.Org.Chem.，第62卷，992期，1997年；Trends in Glycoscience and Glycobiology，第13卷，31期，2001年)。关于目前所知糖类的选择性1，2-反式糖苷的合成，只报道了利用糖转移酶和UDP-5’-硫代半乳糖合成5’-硫代-N-乳糖胺(J.Am.Chem.Soc.，第114卷，5891期，1992年)和利用苯(甲)酰基保护的5-硫代吡喃葡糖基三氯乙酰亚胺酯的方法(Chem.Lett.，626期，2002年)。另外，关于以酚为糖受体形成5-硫代糖苷键的反应，已有例如通过4-硝基酚和5-硫代-L-阿拉伯吡喃糖进行的光延反应(Mitsunobu反应)(Carbohydr.Res.，第311卷，191期，1998年)。或者，苯硫酚(Tetrahedron，第49卷，8977期，1993年)或苯基硒醇(Tetrahedron Assymm.，第5卷，2367期，1994年)和5-硫代-D-吡喃葡糖利用路易斯酸发生缩合反应的报道。但是上述反应的产物也是1，2-顺式糖苷和1，2-反式糖苷的混合物。总之，对芳基1，2-反式-5-硫代糖苷键(β-5-硫代糖苷)进行选择性化学合成的方法还全然不知。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种新型选择性制备芳基5-硫代-β-D-吡喃己醛糖苷衍生物的方法。特别是期待芳基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷通过抑制与葡萄糖在肾脏进行重吸收相关的钠依赖性葡萄糖转运体(SGLT2)的活性，促进尿糖排泄，以表现出降低血糖的作用。本专利技术人等利用后述参考例中所示各种公知的糖基化反应条件未能实现上述目的，但意外地发现将5-硫代-L-阿拉伯糖不发生β-选择性糖基化的光延反应(mitsunobu反应)(Carbohydr.Res.，第311卷，191期，1998年)条件用于硫代吡喃己醛糖时，发生了β-选择性糖基化，能够选择性地合成5-硫代-β-D-吡喃己醛糖苷衍生物，从而完成了本专利技术。本专利技术提供一种制备用作SGLT2抑制剂的芳基5-硫代-β-D-吡喃己醛糖苷衍生物或其合成中间体的方法，该方法使5-硫代-D-吡喃己醛糖衍生物和羟芳基衍生物在膦类和偶氮试剂存在下发生反应而得以制备。详细地说，本专利技术提供一种制备式(III)所示芳基5-硫代-β-D-吡喃己醛糖苷衍生物的方法，通过下述反应过程，使式(I)所示的5-硫代-D-吡喃己醛糖衍生物和式(II)所示的Ar-OH在PR11R12R13表示的膦类以及R21-N＝N-R22表示的偶氮试剂存在下发生反应而得以制备。 上述式(I)以及(III)中，波纹线是指包括D型、L型、以及混合物中的任一种立体异构体，Y为-O-或者-NH-，R1、R2、R3以及R4相同或者不同，可为氢原子、C2-10酰基、C1-6烷基、C7-10芳烷基、C1-6烷氧基C7-10芳烷基、烯丙基、三(C1-6烷基)甲硅烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基或C2-6烷氧基羰基，或者当Y为-O-时，R1和R2、R2和R3、或者R3和R4相互作用，能够形成-C(RA)(RB)-((RA及RB相同或者不同，可表示氢原子、C1-6烷基或苯基)，上式(II)中，Ar表示能够由任何取代基取代的芳基(此处，取代基是指不影响反应的取代基)，PR11R12R13中，R11～R13相同或不同，表示可由C1-6烷基取代的苯基、吡啶基或C1-6烷基，R21-N＝N-R22中，R21、R22相同或者不同，表示C2-5烷氧基羰基、N，N-二C1-4烷基氨基羰基或者哌啶子基羰基。具体实施例方式本专利技术提供的优选方法为， 在上述方法中，式(II)由上述式(II)’表示，式(III)由上述式(III)’表示(Y、R1、R2、R3、及R4的定义同上)，上述式(II)’以及式(III)’中，A1为可由相同或者不同的1～4个取代基取代的芳基，所述取代基可以从下列组中选择卤原子、羟基、-+NH3、-+N(CH3)3、可由选自卤原子和羟基的1～4个取代基取代的C1-6烷基、-(CH2)m-Q{式中，m为0～4本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备下式Ⅲ所表示的芳基５－硫代－β－Ｄ－吡喃己醛糖苷衍生物的方法，是利用下述反应过程，使式Ⅰ表示的５－硫代－Ｄ－吡喃己醛糖衍生物和式Ⅱ表示的Ａｒ－ＯＨ，在ＰＲ↑［１１］Ｒ↑［１２］Ｒ↑［１３］所表示的膦类以及Ｒ↑［２１］－Ｎ＝Ｎ－Ｒ↑［２２］所表示的偶氮试剂的存在下发生反应而进行制备，＊＊＊上述式Ⅰ以及Ⅲ中，波纹线是指包含Ｄ型、Ｌ型、及其混合物的任何一种立体异构体；Ｙ为－Ｏ－或者－ＮＨ－；Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］及Ｒ↑［４］可相同或者不同，为氢原子、Ｃ↓［２－１０］酰基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［７－１０］芳烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基Ｃ↓［７－１０］芳烷基、烯丙基、三（Ｃ↓［１－６］烷基）甲硅烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ↓［２－６］烷氧基羰基；或者当Ｙ为－Ｏ－时，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］、Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］、或者Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］能够相互作用而形成－Ｃ（Ｒ↑［Ａ］）（Ｒ↑［Ｂ］）－，其中Ｒ↑［Ａ］及Ｒ↑［Ｂ］可相同或者不同，表示氢原子、Ｃ↓［１－６］烷基或苯基；上式Ⅱ中，Ａｒ表示能够被任何取代基取代的芳基；ＰＲ↑［１１］Ｒ↑［１２］Ｒ↑［１３］中，Ｒ↑［１１］～Ｒ↑［１３］可相同或不同，表示可被Ｃ↓［１－６］烷基取代的苯基、吡啶基或Ｃ↓［１－６］烷基；Ｒ↑［２１］－Ｎ＝Ｎ－Ｒ↑［２２］中，Ｒ↑［２１］、Ｒ↑［２２］可相同或者不同，表示Ｃ↓［２－５］烷氧基羰基、Ｎ，Ｎ－二Ｃ↓［１－４］烷基氨基羰基或者哌啶子基羰基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：佐藤正和，柿沼浩行，浅沼肇，
申请(专利权)人：大正制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]