制备呋喃核糖的方法技术

本发明专利技术描述了一种制备式（Ⅳ）的左旋韦林中间体的新方法：左旋韦林是一种核苷抗病毒剂。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】化合物左旋韦林(levovirin)是一种已知的抗病毒剂，其具有式I的结构 已经由式II的1，2，3，5-四-O-乙酰基-L-呋喃核糖制备了左旋韦林 根据现有的方法，式II化合物的β-端基异构体、即式II-A化合物可根据下述反应流程图被转化为左旋韦林在该反应流程图中，使用纯β-1，2，3，5-四-O-乙酰基-L-呋喃核糖(II-A)为起始原料。虽然纯β-1，2，3，5-四-O-乙酰基-L-呋喃核糖可商购获得，但其价格较高。因此，通过该方法制备左旋韦林的成本高昂。鉴于难以廉价地制备式II-A化合物这一事实，所以仍然存在与该合成有关的重大问题。如Ramasamy，Tam等人，J.Med.Chem.，431019(2000)中所公开的那样，已经由具有式V结构的L-核糖制备了式II-A化合物 该合成包括8个蒸发至干的步骤和16次萃取操作以制备用于转化为化合物左旋韦林的纯形式的式II-A化合物。该方法不适合于大规模制备。1968年，Guthrie和Smith在Chem.，Ind.，547-548(1968)中提出了将D-核糖转化为β-1，2，3，5-四-O-乙酰基-D-呋喃核糖、即对映体式II-A化合物的方法。该方法包括三次化学转化，即缩醛形成、乙酰化和乙酸水解。Ramasamy等人的合成遵循了Guthrie的合成策略，其中缩醛形成在甲醇和HCl中实现，乙酰化用乙酸酐在吡啶中进行，乙酸水解于浓硫酸存在下在乙酸和乙酸酐中进行。粗产物为1，2，3，5-四-O-乙酰基L-呋喃核糖的α/β-端基异构体的混合物，通过用乙醚重结晶获得1，2，3，5-四-O-乙酰基-L-呋喃核糖的纯β-端基异构体，总产率为57％。这种导致产率较低的繁琐步骤被认为是必需的，因为人们相信只有式II-A的β-端基异构体可用于合成式I的左旋韦林。因此，在该方法中，必须将式II-A化合物进行纯化并与其α-端基异构体、即式II-B化合物相分离 因此，按照现有方法，相信必须将式II-B的α-1，2，3，5-四-O-乙酰基-L-呋喃核糖从式II化合物中分离出来并除去以进行该合成。这涉及昂贵的分离技术并导致产率降低。简言之，这些方法使得制备式I的左旋韦林的费用高昂。因此，本专利技术的目的是提供一种改进的方法，使式IV的中间体本身可被容易地转化为左旋韦林。根据本专利技术，已令人惊奇地发现与本领域现有技术的教导相反，式II-B的α-1，2，3，5-四-O-乙酰基-L-呋喃核糖可被转化为用于制备左旋韦林的中间体、即式IV化合物。在该方法中，式II-A和II-B化合物的任意混合物均可被容易地转化为左旋韦林而无需分离。基于该发现，可以容易地和便宜地由L-核糖(V)制备左旋韦林。由于式II-B化合物可被转化为式IV化合物、即制备左旋韦林的中间体这一事实，本专利技术提供了一种以高产率制备式II化合物的简单方法，而无需昂贵且降低产率的纯化和分离技术。这些高产率可导致式I化合物、即左旋韦林的高产率。在图中，以 表示的键表示高于分子平面的取代基。另一方面，以 表示的键表示低子分子平面的取代基。当使用 时，这表示该键构成α-和β-端基异构体的混合物；即一些键高于分子平面而一些键低于分子平面。根据本专利技术，已经发现立体异构体式II-B化合物可按照与式II-A化合物相同的方式被直接转化为式IV化合物。因此，式II-A和II-B化合物的混合物可无需分离或纯化被直接转化为式IV化合物。这开辟了一种由式V的L-核糖制备式II化合物的新方法。根据本专利技术，L-核糖根据以下反应流程图被转化为式II化合物 R可以是含1至4个碳原子的低级烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。优选以上反应流程图中的R是甲基。术语低级链烷醇表示含1至4个碳原子的脂肪族低级链烷醇。低级链烷醇为低级烷基醇，其中低级烷基如以上所定义。优选的低级链烷醇是甲醇。在以上反应流程图的第一步中，式V化合物、即L-核糖被转化为式VI的缩醛。可使用任何常规的形成缩醛的方法实现该转化。通常，该反应通过使L-核糖与低级链烷醇、优选甲醇在酸、通常是无机强酸存在下反应来进行。可使用任何常规的无机强酸如盐酸、硫酸等。酸催化该反应生成式VI的缩醛。通常，该反应在存在过量链烷醇作为溶剂介质下进行。该反应可在室温和大气压力下进行。通常温度为约0℃至约30℃，优选约18℃至约25℃。化合物V向式VI化合物的转化可通过中和反应介质中的酸而被终止，所述的反应介质用于含有低级链烷醇并用于制备式VI的缩醛。中和可通过向该反应介质中加入碱来完成。可使用任何常规的碱中和反应介质。然而，优选的碱为无机或有机弱碱，如碱金属盐，特别是碳酸钠、碳酸锂和醋酸锂，其中优选的是碳酸锂和醋酸锂。可使用任何可将反应介质中和至pH 4至7、优选5.0至6.5的常规方法来终止该反应。因此，应当加入碱直至达到pH为5至7。在反应终止后，在含有乙酸的溶剂介质中进行生成式II化合物的其余反应、即乙酰化和乙酸水解。通过使用含乙酸的反应介质进行乙酰化和乙酸水解而获得了高产率的式II化合物。使用乙酸作为溶剂介质使得制备纯α-端基异构体、纯β-端基异构体或这些端基异构体混合物形式的式II化合物的简单方法成为可能。在该方法中，除去了前述方法中所用的所有“蒸发至干”和萃取操作，整个操作被极大地简化。为了在由式VI化合物制备式VII化合物中使用乙酸作为溶剂介质，除去反应介质中的低级链烷醇溶剂并以乙酸代替。通过用乙酸替换低级链烷醇来完成溶剂交换。可使用任何常规方法从制备式VI化合物的反应混合物中除去低级链烷醇。这可通过将低级链烷醇从反应介质中蒸除、之后加入乙酸来完成。在乙酸溶剂介质中，通过加入乙酸酐将式VI化合物转化为式VII化合物。在进反应的过程中，通常使用的温度为约60℃至110℃，尤其优选的温度为约90℃至105℃。将该反应进行足以生成式VII的三乙酸酯的一段时间。通过用强酸如硫酸进行乙酸水解可将在乙酸反应介质中的式VII的三乙酸酯化合物直接转化为式II的四乙酸酯化合物。虽然以硫酸作为实例，但是任何强酸均可用于进行该反应，如包括盐酸和氢溴酸在内的无机强酸。该乙酸水解反应通过除去烷氧基(如甲氧基)、之后加成乙酰氧基以生成式II化合物来实现。该乙酸水解反应是可逆的，并且可通过用乙酸酐消耗甲醇来驱使该反应完成。在酸性反应介质中使用乙酸酐使得式II化合物的转化在单一反应介质中完成而无需大量的分离步骤。在进行该反应的过程中，温度和压力并不是至关重要的，该反应可在室温和大气压下进行。在进行该反应的过程中，通常使用的温度为约0℃至30℃，优选的温度为约18℃至25℃。通过简单地加入乙酸酐、然后加入无机强酸以生成式II化合物可在单一的反应介质中进行式VI化合物向式II化合物的转化，而无需改变溶剂或原料。然后，按照与上文所述的用于其中生成式VI化合物的反应介质的相同方式将其中形成式II化合物的乙酸水解反应介质进行中和以终止该反应。由此制备的、由α-和β-端基异构体组成的式II化合物可用于式II化合物通过与式III的三唑甲酯反应向式IV化合物的转化中。该转化在约90℃至约130℃的温度下进行。根据本专利技术，通过与式III化合物反应，α-和β-端基异构体均被转化为就该分子的三唑甲酯部分而言具有β构型的本文档来自技高网...

【技术保护点】
由式Ⅱ的１，２，３，５－四－Ｏ－乙酰基－Ｌ－呋喃核糖制备式Ⅳ的１－（２，３，５－三－Ｏ－乙酰基－β－Ｌ－呋喃核糖基）－１，２，４－三唑－３－甲酸甲酯的方法：＊＊＊，该方法包括使含有至少１０摩尔％式Ⅱ－Ｂ的α－端基异构体的１，２，３，５－四－Ｏ－乙酰基－Ｌ－呋喃核糖与式Ⅲ的三唑甲酯反应：＊＊＊。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：Z董，P张，
申请(专利权)人：弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]