一种利用核苷裂解后四乙酰核糖结晶残液的方法技术

本发明专利技术公开了一种利用核苷裂解后四乙酰核糖结晶残液的方法，核苷裂解后四乙酰核糖结晶残液为核苷经催化酰化裂解、重结晶制备1,2,3,5-四-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖后剩余的结晶母液，其中含有1,2,3,5-四-O-乙酰基-α-D-呋喃核糖；将核苷裂解后四乙酰核糖结晶残液用萃取溶剂进行萃取，得到1,2,3,5-四-O-乙酰基-α-D-呋喃核糖；然后与1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯在催化剂的作用下进行缩合反应，制备得到利巴韦林缩合物1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1H-1,2,4-3-羧酸甲酯；利巴韦林缩合物经氨解得到利巴韦林。本发明专利技术变废为宝，将现有生产工艺中产生的四乙酰核糖结晶母液通过处理和转化，减少了四乙酰核糖生产过程中废液的排放。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及，特别是核苷裂解后 得到的四乙酰核糖经重结晶后的母液中涉及的1，2, 3, 5-四-〇-乙酰基-a -D-呋喃核糖， 该化学成分可以用来制备抗病毒药物利巴韦林。 (二）
技术介绍
利巴韦林是一种已知的广谱抗病毒药。其主要的工业化生产方法是由 1，2, 3, 5-四-0-乙酰基-β-D-呋喃核糖与1，2, 4-三氮唑-3-羧酸甲酯在催化剂 的作用下发生缩合反应生成利巴韦林缩合物1_(2, 3, 5-三-0-乙酰基-β-D-呋喃 核糖基MH-1，2, 4-3-羧酸甲酯，然后经氨解得到利巴韦林。在上述生产过程中， 1，2, 3, 5-四-0-乙酰基-β-D-呋喃核糖是由核苷（肌苷、腺苷、鸟苷）经催化裂解得到的。 反应式如下： 反应液经过滤得到相应的乙酰化碱基和四乙酰核糖。中国专利CN 101701026Α 和CN 101701027Α对此作了详细的公开。本专利技术对上述二个专利的技术细节及相应的工 业化生产过程进行仔细地研宄发现，反应液蒸除醋酸和未反应的醋酐后，经重结晶得到 固体1，2, 3, 5-四-0-乙酰基-β -D-呋喃核糖除外，结晶母液中含有约4. 4~8. 4%的 1，2, 3, 5-四-0-乙酰基-a -D-呋喃核糖油状物，残留在母液中在生产过程中被弃去。不仅 造成浪费，也给环境造成污染。 表1是核苷裂解时制备得到不同构型的四乙酰核糖的收率。 表1核苷裂解不同构型的四乙酰核糖的质量与收率 由表1可知，投入IOOKg核苷，除可得到相应的β型四乙酰核糖，还有约4. 4~ 8.4% α型四乙酰核糖。这些α型四乙酰核糖在实际工业生产过程中都是作为废料投到 污水处理池中去了。不仅造成浪费，还污染环境。因此，研发一种处理和利用α型四乙酰 核糖的方法具有重要意义。 (三）
技术实现思路
本专利技术目的在于提供一种核苷裂解后四乙酰核糖结晶残液的利用方法。所述的核 苷裂解后四乙酰核糖结晶残液为核苷经催化酰化裂解、蒸除醋酸和未反应的醋酐、加溶剂 重结晶后过滤得到的母液，其中含有α型四乙酰核糖有用成分。本专利技术是为了变废为宝， 使残液中的α型四乙酰核糖得到利用。 本专利技术采用的技术方案是： ，所述核苷裂解后四乙酰核糖结 晶残液为核苷经催化酰化裂解、重结晶制备1，2, 3, 5-四-0-乙酰基-β -D-呋喃核糖后剩 余的结晶母液，所述结晶母液中含有1，2, 3, 5-四-0-乙酰基-a -D-呋喃核糖； 所述方法为：核苷裂解后四乙酰核糖结晶残液用萃取溶剂进行萃取，得到式I 所示的1，2, 3, 5-四-0-乙酰基-α-D-呋喃核糖；式I所示的1，2, 3, 5-四-0-乙酰 基-a -D-呋喃核糖与式II所示的1，2, 4-三氮唑-3-羧酸甲酯在催化剂的作用下进行缩 合反应，制备得到式III所示的利巴韦林缩合物1- (2, 3, 5-三-0-乙酰基-β -D-呋喃核糖 基）-1Η-1，2, 4-3-羧酸甲酯；式III所示的利巴韦林缩合物经氨解得到式IV所示的利巴韦 林。 所述核苷为肌苷、腺苷、鸟苷，核苷催化酰化裂解的方法可参见CN 101701026Α和 CN 101701027Α。 具体反应式如下式所示： 式I或式III中，Ac表示乙酰基CH3-CO-,这是本领域公知的简写。 进一步，所述方法包括以下步骤： (1)核苷裂解后四乙酰核糖结晶残液用萃取溶剂进行萃取，静置分层，取有机层蒸 除溶剂得到式I所示的1，2, 3, 5-四-0-乙酰基-a -D-呋喃核糖； 所述萃取溶剂为c2~6的酯类化合物、C2~C 6的醚类化合物、C1-C4的卤代烃类 化合物、c5~C 1(|的脂肪烃类化合物中的一种或两种以上的混合； 进一步，所述的萃取溶剂优选为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异 丙酯、乙酸异丁酯、乙酸戊酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸丁酯、丙酸戊酯、乙醚、丙 醚、异丙醚、叔丁基甲醚、丁醚、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、石油醚、正己烷、正戊烷、正 庚烷、环己烷中的一种或两种以上的组合； 更优选所述萃取溶剂为环己烷、石油醚、乙酸乙酯、叔丁基甲醚、二氯甲烷中的一 种或两种以上的组合。 所述的萃取溶剂与核苷裂解后四乙酰核糖结晶残液的体积比一般为1.0~ 5. 0:1. 0,优选为2. 0~3. 0:1. 0。一般分三次萃取后合并有机相。 进一步，核苷裂解后四乙酰核糖结晶残液中含水时，用萃取溶剂进行萃取时可以 直接静置分层；核苷裂解后四乙酰核糖结晶残液中不含水，用萃取溶剂进行萃取时，可加入 适量水，使有机相和水相分层。这是本领域技术人员公知的操作。 进一步，所述步骤（1)可按以下方法操作：核苷裂解后四乙酰核糖结晶残液蒸除 结晶溶剂，得到残余液体加入萃取溶剂和水，进行萃取，静置分层，取有机层蒸除溶剂得到 式I所示的1，2, 3, 5-四-0-乙酰基-a -D-呋喃核糖； 将核苷裂解后四乙酰核糖结晶残液先蒸除结晶溶剂可以避免结晶溶剂对萃取的 影响。 (2)式I所示的1，2, 3, 5-四-0-乙酰基-a -D-呋喃核糖与式II所示的 1，2, 4-三氮唑-3-羧酸甲酯在催化剂的作用下，130°C~160°C温度下进行缩合反应1. 5~ 3. 0小时，反应过程中抽真空除去反应生成的乙酸，反应结束后所得反应液a用甲醇重 结晶制备得到式III所不的利巴韦林缩合物1-(2, 3, 5-二-〇-乙酰基-β -D-呋喃核糖 基）-1Η-1，2,4-3-羧酸甲酯； 所述催化剂为双（对硝基苯基）磷酸酯。 所述式I所示的1，2, 3, 5-四-0-乙酰基-a -D-呋喃核糖、式II所示的1，2, 4-三 氮唑-3-羧酸甲酯物质的量之比为1.0~1. 1:1.0,优选为1.02~1.05:1.0。 所述式I所示的1，2, 3, 5-四-0-乙酰基-a -D-呋喃核糖与催化剂双（对硝基苯 基）磷酸酯的投料的物质的量之比为1.0:0. 01~〇. 1，优选为1:0. 05。 所述的缩合反应的时间反应温度在130°C~160°C之间，优选140°C~150°C，反应 时间一般在1. 5~3. 0小时，优选为2. 0~2. 5小时。 (3)式III所示的利巴韦林缩合物1_(2, 3, 5-三-0-乙酰基-β-D-呋喃核糖 基）-1Η-1，2, 4-3-羧酸甲酯加入甲醇溶剂中，在高压反应釜中通入氨气至压力为1.0~ 15. 0大气压，在10~20°C温度下反应12. 0~30. 0小时，反应结束后所得反应液b后处理 制得式IV所示的利巴韦林； 所述步骤（3)中，反应时间为12. 0~30. 0小时，优选为15. 0~20. 0小时，反应 压力为1.0 ~15. O大气压，优选为5· O~6· O大气压。 所述甲醇溶剂的体积用量一般以式III所示的利巴韦林缩合物的质量计为2~ 5mL/g〇 所述反应液b后处理方法为：反应结束后，反应液b减压浓缩除去溶剂，剩余物用 甲醇或乙醇（优选甲醇）重结晶，制得式IV所示的利巴韦林。 本专利技术所述的处理和利用核苷裂解后四乙酰核糖结晶后的残液的方法的有益效 果主要体现在： (1)变废为宝。将现有生产工艺中产生的四乙酰核糖结晶母液通过处理和转化，得 到广谱抗病毒药物利巴韦林； (2)减少本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种利用核苷裂解后四乙酰核糖结晶残液的方法，所述核苷裂解后四乙酰核糖结晶残液为核苷经催化酰化裂解、重结晶制备1,2,3,5‑四‑O‑乙酰基‑β‑D‑呋喃核糖后剩余的结晶母液，所述结晶母液中含有1,2,3,5‑四‑O‑乙酰基‑α‑D‑呋喃核糖；其特征在于所述方法为：核苷裂解后四乙酰核糖结晶残液用萃取溶剂进行萃取，得到式I所示的1,2,3,5‑四‑O‑乙酰基‑α‑D‑呋喃核糖；式I所示的1,2,3,5‑四‑O‑乙酰基‑α‑D‑呋喃核糖与式II所示的1,2,4‑三氮唑‑3‑羧酸甲酯在催化剂的作用下进行缩合反应，制备得到式III所示的利巴韦林缩合物1‑(2,3,5‑三‑O‑乙酰基‑β‑D‑呋喃核糖基)‑1H‑1,2,4‑3‑羧酸甲酯；式III所示的利巴韦林缩合物经氨解得到式IV所示的利巴韦林；

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：李永曙，管明艳，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：浙江;33