用于制备ACE抑制剂的次膦酸和中间体的制备方法技术

一种制备次膦酸化合物及其盐和立体异构体的方法。这类化合物用于制备某些血管紧张素转化酶抑制剂，这类化合物的结构式为（Ⅰ）。该方法包括下列步骤：在有机碱存在下，式Ⅱ结构的次膦酸酯与式Ⅲ结构的卤代酯反应，形成式Ⅳ结构的次膦酸酯，将上述酯氢解，形式式Ⅰ结构次膦酸非对映异构体混合物，经重结晶回收主要的外消旋混合物，然后用拆分剂，最好是Ｌ－辛可尼定，拆分该混合物，得到相应的经过拆分的盐，将后者酸化得到相应的酸。另外，还提供了前述酸式和盐式新中间体。（*该技术在2008年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】一种制备式Ⅰ所示次膦酸化合物及其盐和立体异构体的方法，该类化合物用于制备某些血管紧张素转化酶抑制剂，如授予(Petrillo)的美国专利4，337，201号所述。另外还包括下文所述新的中间体。式Ⅰ为 式中R1是低级烷基，芳基，芳烷基，环烷基或环烷基烷基;R2是氢，低级烷基或芳烷基;X是氢，低级烷基或苯基;y是氢，低级烷基，苯基或烷氧基，或者X和Y一起是-(CH2)2-，-(CH2)3-，-CH＝CH-，或 ;和n是0或1。按照本专利技术，提供了制备结构式ⅠA所示化合物及其盐和所有立体异构体的方法，式ⅠA为 式中R1是低级烷基，芳基，芳烷基，环烷基或环烷基烷基;R2是氢，低级烷基或芳烷基;X是氢，低级烷基或苯基;y是氢，低级烷基，苯基或烷氧基，或者X和Y一起表示-(CH2)2-，-(CH2)3-，-CH＝CH-或 ，和n是0或1，该方法包括下列步骤在有机碱存在下，式Ⅱ结构次膦酸酯与式Ⅲ结构囟代酯反应，生成式Ⅳ结构次膦酸酯，式Ⅱ为 式中R3是易氢解基团，具体是苄基或取代苄基，例如， (式中R′3是在邻-，间-或对位取代的烷基，烷氧基，烷酰基，苯基或二烷基氨基)，式Ⅲ为 式中Hal是Cl或Br，X和y定义如前。式Ⅳ为 在氢化催化剂存在下(如钯-炭或其他常用的钯催化剂)用氢处理，将式Ⅳ次膦酸酯氢解，得到一对式ⅠA′结构化合物的外消旋混合物(或者是两个非对映异构体的混合物，ⅠA为 即，下列异构体的混合物B-异构体(ⅠA) A-异构体(ⅠB) C-异构体(ⅠC) D-异构体(ⅠD) 通过用乙酸异丁基酯或甲基异丁基酮重结晶，分出ⅠA和ⅠB的外消旋混合物，ⅠA为 通过用析分剂，例如，L-辛可尼定或其他惯用的析分剂(旋光活性胺)，拆分该外消旋混合物，可以得到式Ⅴ结构的经过拆分的盐 Ⅴ·拆分剂可以用强酸或酸式盐(例如，硫酸氢钾，盐酸，或硫酸)处理经过拆分的盐Ⅱ，如 ⅤA·辛可尼定由此得到酸式ⅠA。次膦酸酯Ⅲ与囟代酯Ⅲ的反应可以在有机溶剂中，并在有机碱的存在下进行，有机碱包括三乙胺，吡啶，三丙胺，二氮杂双环十一碳烯(DBU)，或任何其他普通的有机碱，但最好是三乙胺;有机溶剂包括甲苯，氯仿，乙腈，二氯甲烷，乙醚，四氢呋喃或二噁烷，但最好是甲苯;还可以任意地加入催化剂，例如，硫酸四丁铵和碘化钠。所使用的次膦酸酯Ⅱ与囟代酯Ⅲ的摩尔比应该在约0.1∶1至约1∶1之间，但最好是约0.2∶1至约0.3∶1，Ⅱ与Ⅲ的反应温度应在约50至约130℃之间，反应时间应在约2至约12小时。采用下述方法拆分外消旋混合物(ⅠA-ⅠB)，(由酯Ⅳ经氢解，继之经梯度结晶制得)，即在惰性有机溶剂中用拆分剂处理ⅠA和ⅠB的外消旋混合物，所说拆分剂包括L-辛可尼定或其他旋光活性胺，但最好是L-辛可尼定，所说溶剂包括乙酸乙酯，乙醇，或四氢呋喃，但最好是乙酸乙酯。进行上述反应的温度为约25至约80℃之间，反应时间为约2至约12小时，所用拆分剂与ⅠA和ⅠB外消旋混合物的摩尔比为约2∶1至约0.2∶1，但最好是约1∶1至约0.5∶1。包括其所有立体异构体(例如，ⅣA，如，ⅣA′，)在内的中间体Ⅴ，和包括其所有立体异构体(例如，ⅠA，如ⅠA′)在内的中间体ⅠA′，以及中间体Ⅴ·拆分剂(例如，ⅤA·辛可尼定，如ⅤA′·辛可尼定)均是新化合物，它们的结构式如下 用作起始原料的Ⅱ式次膦酯是已知化合物 该化合物可按美国专利4，602，092号所述方法制备苄基酯可按美国专利4，602，092号中实施例1所述方法制备。另外，通过将式ⅣA结构次膦酸化合物酯化，也可制得次膦酸酯Ⅱ，式ⅣA为 具体方法为(a)用醇(如甲醇或乙醇或苄醇，但最好是苄醇)处理式11A次膦酸化合物，反应温度为约25至约130℃，反应时间为约2至约10小时，或者(b)在碱存在下，于有机溶剂中，用氯甲酸烷基酯处理式11A次膦酸化合物，所说氯甲酸烷基酯包括氯甲酸乙酯或甲酯，或氯甲酸芳烷基酯，如氯甲酸苄基酯，但最好是氯甲酸苄基酯，所说碱包括三乙胺，吡啶或N，N-二乙胺，所说有机溶剂包括甲苯，四氢呋喃或二噁烷，上述反应(b)的反应温度为约-30℃至约30℃，反应时间为约1至约4小时。就进行上述反应(a)或(b)而言，所使用的式11A次膦酸化合物与醇或氯甲酸酯化合物之摩尔比应为约0.2∶1至约1∶1，最好是约0.5∶1至1∶1。贯穿于本说明书中所采用的术语“芳基”，无论其本身还是作为大基团的部分，意指苯基或萘基，或者是由下述基团取代的苯基或萘基囟素，烷基，烷氧基，烷硫基，羟基，烷酰基，硝基，氨基，二烷基氨基，或三氟甲基。优选者是苯基或单取代苯基，最佳者是苯基。贯穿于本说明书中所采用的术语“烷基”或“低级烷基”，无论其本身还是作为大基团的部分，意指含有1至10个碳原子的基团，并且该基团可以含有1或2个囟素(Cl，I，Br或CF3)，低级烷氧基，芳基或环烷基取代基。优选者是含1至4个碳原子的烷基。贯穿于本说明书中所采用的术语“环烷基”，无论其本身还是作为大基团的部分，意指含有3至7个碳原子的基团，例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基或环庚基。贯穿于本说明书中所采用的术语“烷氧基”或“烷硫基”，无论其本身还是作为大基团的部分，意指含1至8个碳原子的基团，优选者是含1至3个碳原子的烷氧基或烷硫基。贯穿于本说明书中所采用的术语“芳烷基”或“环烷基烷基，无论其本身还是作为大基团的部分，意指定义如前的，含有“芳基”或“环烷基”取代基的“烷基”。如美国专利4，337，201号所公开的，式ⅠA次膦酸化合物可用于制备ACE抑制剂，例如，在偶合剂和致活剂以及碱的存在下，式ⅠA次膦酸，如ⅠA′，与式Ⅷ结构化合物或其游离氨基酸反应，并从该反应混合物中回收所期产物，由此制得式Ⅶ化合物，式Ⅶ为 所说偶合剂包括N，N′-二环己基碳化二亚胺，混合酐试剂，如新戊酰氯，羰基二咪唑或巯基苯并三唑或其他常用的偶合剂，所说活化剂包括N-羟基琥珀酰胺或羟基苯并三唑，所说的碱包括二异丙基乙胺或三乙胺。在进行上述反应时，所采用的ⅠA′与Ⅷ的摩尔比为约0.5∶1至约2∶1，反应温度为约-20至约30℃，反应时间为约2至约12小时。在实施本专利技术时，可用作起始原料的次膦酸酯包括，但不限于下列化合物 适用于本文的囟代酯Ⅲ包括但不限于下列化合物 下列实施例代表本专利技术的优选实施例。除另外说明外，所有温度均以摄氏温度表示。实施例1(4-苯基丁基)氧膦基]乙酸(异构体B)辛可尼定盐(1∶1)A.-乙酸苄基酯将三乙胺(3.2ml，0.022mole)加到4-苯基丁基次膦酸(2.0g，0.01mole)的氯仿 0ml)溶液中，将该混合物在冰浴中冷却至0℃，将氯代三甲基硅烷(2.8ml，0.022mole)滴加到上述溶液中，继之加入溴乙酸苄基酯(1.6ml，0.011mole)。去掉冰浴，并将该混合物在室温下搅拌5小时，然后倒入10%盐酸(30ml)和碎冰(20g)中。该混合物经在分液漏斗中振荡后，分出氯仿层，并用二氯甲烷(2×50ml)提取水层，合并提取液，并用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去溶剂。将所得粗制粘油(3.5g)溶于30ml醚中，滴加己烷，得到一混浊溶液，将该混合物在室温下放置过夜使之完全结晶，在冰柜中冷却2小时，过滤，依次用己烷(50ml)，乙醚(50ml本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式ⅠＡ化合物及其盐和所有立体异构体的方法，式ⅠＡ为：＊＊＊，ⅠＡ式中Ｒ↓［１］是低级烷基，芳基，芳烷基，７环烷基或环烷基烷基；Ｒ↓［２］是氢，低级烷基或芳烷基；Ｘ是氢，低级烷基，或苯基；Ｙ是氢，低级烷基，苯基或烷氧基 ，或者Ｘ和Ｙ一起为－（ＣＨ↓［２］）↓［２］－，－（ＣＨ↓［２］）↓［３］，－ＣＨ＝ＣＨ－或＊＊＊和ｎ是０或１，该化合物是以其盐的形式Ⅴ制得的；＊＊＊，Ⅴ.拆分剂式中Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］，ｎ，Ｘ和ｙ定义如前，该方法包括：在 有机碱存在下，式Ⅱ为次膦酸酯与式Ⅲ囟代酯反应，形成式Ⅳ次膦酸酯，式Ⅱ为：＊＊＊，Ⅱ式中Ｒ↓［３］是易氢解基团，具体为苄基，＊＊＊或＊＊＊式中Ｒ＇是烷基，烷氧基，烷酰基，苯基或二烷基氨基，式Ⅲ为：＊＊＊，Ⅲ式中Ｈａｌ是Ｃｌ或Ｂ ｒ，Ｘ和Ｙ定义如前，式Ⅳ为：＊＊＊，Ⅳ通过在氢化催化剂存在下用氢处理该次膦酸酯使其氢解，形成式ⅠＡ＇化合物的外消旋混合物（非对映异构体混合物）对，式ＡⅠ＇为：＊＊＊，ⅠＡ＇将非对映异构体混合物分离成下列外消旋对：＊＊＊， （ⅠＡ）＊＊＊，（ⅠＢ）＊＊＊，（ⅠＣ）＊＊＊，（ⅠＤ）通过用拆分剂处理，拆分该外消旋混合物，形成式Ⅴ拆分后的盐Ⅴ，＊＊＊，.拆分剂。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：爱德华W彼得里洛，唐纳德S卡兰纽斯基，
申请(专利权)人：ER斯奎布父子公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]