天冬氨酰蛋白酶抑制剂的前药制造技术

本发明专利技术涉及一类天冬氨酰蛋白酶抑制剂的磺胺类前药。在一具体实施方案中，本发明专利技术涉及一类新的ＨＩＶ天冬氨酰蛋白酶抑制剂的前药，其特征是活性成分具有良好的水溶性，高口服生物利用率和易于体内产生。本发明专利技术还涉及含有这些前药的药物组合物。本发明专利技术的前药和药物组合物特别适合于减少药丸负荷和增加患者的顺应性。本发明专利技术还涉及用这些前药和药物组合物治疗哺乳动物的方法。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一类天冬氨酰蛋白酶抑制剂的磺胺类前药。在一具体实例中，本专利技术涉及一类新的HIV天冬氨酰蛋白酶抑制剂的前药，其特征是活性成分具有良好的水溶性，高口服生物利用率和易于体内产生。本专利技术还涉及含有这些前药的药物组合物。本专利技术的前药和药物组合物特别适合于减少药丸负担和增加患者的顺应性。本专利技术还涉及用这些前药和药物组合物治疗哺乳动物的方法。
技术介绍
天冬氨酰蛋白酶抑制剂被认为是目前抗HIV感染的最有效的药物。但是，为了获得抵御此酶的良好效力，这些抑制剂需要某些理化性能。所说性能之一是高疏水性。然而不幸的是，该性能会使水溶性变差和口服生物利用率降低。美国专利5，585，397描述了一类作为天冬氨酰蛋白酶抑制剂的磺胺化合物。这些化合物表明了与含有疏水性天冬氨酰蛋白酶抑制剂的药物组合物相伴的缺点。例如，VX-478是一种公开于美国专利5，585，397的天冬氨酰蛋白酶抑制剂。它只有比较低的水溶性。尽管这种抑制剂在“溶液”制剂中的口服生物利用率极好，但这种形式的VX-478的剂量因存在于特定液体剂量形式中，例如，封装在软明胶胶囊中的液体的量而受到严格限制。较高的水溶性将使每单位剂量VX-478的药物负荷增加。最近，VX-478的溶液制剂被制成每个胶囊含有最多150mg VX-478的胶囊剂。如果VX-478的治疗剂量为2400mg/天，则该制剂要求患者每天消耗16粒胶囊。如此高的药丸负担可能会导致患者的顺应性变坏，从而使药物不能达到最佳的治疗效果。高药丸负担还会遏制增加给患者每日服用的药量。药丸负担和相伴的患者顺应性问题的另一个缺点出现在感染HIV的孩子的治疗方面。而且，这些“溶液”制剂如甲磺酸盐制剂是处于VX-478的饱和溶解状态。这使得药物具有在各种储存和/或装运条件下从溶液中结晶出来的潜在可能性。这反过来又可能导致由VX-478获得的一些口服生物利用率的丧失。克服这些问题的途径之一是开发标准的固体剂型，如片剂或胶囊剂或悬浮液形式。但不幸的是，这样的固体剂型会使药物的口服生物利用率降低很多。因此，这就需要改进每单位剂型天冬氨酰蛋白酶抑制剂的药物负荷。如此改进的剂型将减少药丸负担和增加患者顺应性。这样还提供了增加给患者的每日服用药量的可能性。专利技术概述本专利技术提供了一类新型磺胺类化合物前药，其是天冬氨酰蛋白酶、尤其是HIV天冬氨酰蛋白酶抑制剂。这些前药的特征在于有极好的水溶性，提高了的口服生物利用率，并在体内迅速代谢成活性抑制剂。本专利技术还提供了含有这些前药的药物组合物，以及用这些前药及其药物组合物治疗哺乳动物HIV感染的方法。这些前药可以单独使用，也可以与其它治疗剂或预防剂，例如，抗病毒药，抗菌素，免疫调节剂或疫苗结合使用，用于治疗或预防病毒感染。本专利技术一个主要目的是提供一类天冬氨酰蛋白酶抑制剂，尤其是HIV天冬氨酰蛋白酶抑制剂的新型磺胺类化合物前药。这类新型磺胺类可用式Ⅰ表示， 其中，各R1分别选自-C(O)-，-S(O)2-，-C(O)-C(O)-，-O-C(O)-，-O-S(O)2-，-NR2-S(O)2-，-NR2-C(O)-和-NR2-C(O)-C(O)-；各A分别选自含有1-3个环内杂原子的5-7员单环杂环，它可以在连接点上被任选地甲基化，被任选地苯并稠合，通过C1-C3烷基连接物任选地连接和与含有1-2个环内杂原子的5-7员单环杂环任选地稠合，其中未甲基化的THF显然排除在外；各Ht分别选自C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，C6-C10芳基；或一个5-7员饱和或不饱和杂环，其中含有一个或多个选自N，N(R2)，O，S和S(O)n的杂原子；其中所说芳基或所说杂环任选与Q稠合；而且其中任何一个所说Ht都可以任选被一个或多个下列取代基取代氧代，-OR2，-SR2，-R2，-N(R2)(R2)，-R2-OH，-CN，-CO2R2，-C(O)-N(R2)2，-S(O)2-N(R2)2，-N(R2)-C(O)-R2，-C(O)-R2，-S(O)n-R2，-OCF3，-S(O)n-Q，亚甲基二氧基，-N(R2)-S(O)2-R2，卤素，-CF3，-NO2，Q，-0Q，-OR7，-SR7，-R7，-N(R2)(R7)或-N(R7)2；各Q分别选自一个3-7员饱和、部分饱和或不饱和碳环体系；或一个5-7员饱和、部分饱和或不饱和的含有一个或多个下列杂原子的杂环O，N，S，-S(O)n或-N(R2)；所说Q可以任选被一个或多个下列基团取代氧代，-OR2，-R2，-N(R2)2，-NR2-C(O)-R2，-R2-OH，-CN，-CO2R2，-C(O)-N(R2)2，卤素或-CF3；各R2分别选自H和任选被Q取代的C1-C3烷基；各x分别是0或1；各R3分别选自H，Ht，C1-C6烷基和C2-C6链烯基，其中任何一个所说R3(H除外)可以任选被一个或多个下列取代基取代-OR2，-C(O)-NH-R2，-S(O)n-N(R2)2，Ht，-CN，-SR2，-CO2R2，-N(R2)-C(O)-R2；各n分别是1或2；G，如果存在，选自H，R7或C1-C4烷基，或者，当G是C1-C4烷基时，G与R7彼此直接相连或通过一个C1-C3连接物连接形成一个杂环；或如果G不存在(即(G)x中的x是0时)，则与G相连的氮原子直接与-OR7上的R7基团相连；各D和D’分别选自Q；C1-C5烷基，它可以任选被一个或多个下列取代基取代C3-C6环烷基，-OR2，-R3，-O-Q，-S-Q和Q；C2-C4链烯基，它可以任选被一个或多个下列取代基取代C3-C6环烷基，-OR2，-R3，-O-Q和Q；C3-C6环烷基，它可以任选被Q取代或与Q稠合；C5-C6环烯基，它可以任选被R6取代或与R6稠合；各E分别选自Ht；O-Ht；Ht-Ht；-O-R3；-N(R2)(R3)；C1-C6烷基，它可以任选被一个或多个R4和Ht取代；C2-C6链烯基，它可以任选被一个或多个选自R4和Ht的基团取代；C3-C6饱和碳环，它可以任选被一个或多个选自R4或Ht的基团取代；或C5-C6不饱和碳环，它可以任选被一个或多个选自R4或Ht的基团取代；各R4分别选自-OR2，-C(O)-NHR2，-S(O)2-NHR2，卤素，-NR2-C(O)-R2，和-CN；各R5分别选自H和任选被芳基取代的C1-C4烷基，各R6分别选自芳基、碳环和杂环，其中所说的芳基、碳环或杂环可以任选被一个或多个选自下列的基团取代氧代，-OR5，-R5，N(R5)(R5)，N(R5)-C(O)-R5，-R5-OH，-CN，CO2R5，C(O)-N(R5)(R5)，卤素和CF3；各R7分别选自下列基团 其中各M分别选自H，Li，Na，K，Mg，Ca，Ba，-N(R2)4，C1-C12烷基，C2-C12链烯基，或-R6；其中，烷基或链烯基中的1-4个-CH2基团(连到Z的-CH2除外)任选被下列杂原子取代O，S，S(O)，S(O2)或N(R2)；其中，所说烷基，链烯基或R6中的任何氢原子任选被下列取代基取代氧代，-OR2，-R2，-N(R2)2，-N(R2)3，-R2OH，-CN，-CO2R2，-C(O)-N(R2)2，-S(O)2-N(R2)2，-N(R2)-C(O)-R2，-C(本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物，＊＊＊（Ⅰ）其中，各Ｒ↑［１］分别选自－Ｃ（Ｏ）－，－Ｓ（Ｏ）↓［２］－，－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（Ｏ）－，－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－，－Ｏ－Ｓ（Ｏ）↓［２］－，－ＮＲ↑［２］－Ｓ（Ｏ）↓［２］－，－ＮＲ↑［２］－Ｃ（Ｏ）－和－ＮＲ↑［２］－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（Ｏ）－；各Ａ分别选自含有１－３个环内杂原子的５－７员单环杂环，它可以在连接点上被任选地甲基化，被任选地苯并稠合，通过Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基连接物任选地连接和与含有１－２个环内杂原子的５－７员单环杂环任选地稠合，其中未甲基化的ＴＨＦ显然排除在外；各Ｈｔ分别选自Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基，Ｃ↓［５］－Ｃ↓［７］环烯基，Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］芳基；或一个５－７员饱和或不饱和杂环，其中含有一个或多个选自Ｎ，Ｎ（Ｒ↑［２］），Ｏ，Ｓ和Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］的杂原子；其中所说芳基或所说杂环任选与Ｑ稠合；而且其中任何一个所说Ｈｔ都可以任选被一个或多个下列取代基取代：氧代，－ＯＲ↑［２］，－ＳＲ↑［２］，－Ｒ↑［２］，－Ｎ（Ｒ↑［２］）（Ｒ↑［２］），－Ｒ↑［２］－ＯＨ，－ＣＮ，－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［２］，－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ↑［２］）↓［２］，－Ｓ（Ｏ）↓［２］－Ｎ（Ｒ↑［２］）↓［２］，－Ｎ（Ｒ↑［２］）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ↑［２］，－Ｃ（Ｏ）－Ｒ↑［２］，－Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］－Ｒ↑［２］，－ＯＣＦ↓［３］，－Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］－Ｑ，亚甲基二氧基，－Ｎ（Ｒ↑［２］）－Ｓ（Ｏ）↓［２］－Ｒ↑［２］，卤素，－ＣＦ↓［３］，－ＮＯ↓［２］，Ｑ，－ＯＱ，－ＯＲ↑［７］，－ＳＲ↑［７］，－Ｒ↑［７］，－Ｎ（Ｒ↑［２］）（Ｒ↑［７］）或－Ｎ（Ｒ↑［７］）↓［２］；各Ｑ分别选自一个３－７员饱和、部分饱和或不饱和碳环体系；或一个５－７员饱和、部分饱和或不饱和的含有一个或多个下列杂原子的杂环：Ｏ，Ｎ，Ｓ，－Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］或－Ｎ（Ｒ↑［２］）；所说Ｑ可以任选被一个或多个下列基团取代：氧代，－ＯＲ↑［２］，－Ｒ↑［２］，－Ｎ（Ｒ↑［２］）↓［２］，－ＮＲ↑［２］－Ｃ（Ｏ）－Ｒ↑［２］，－Ｒ↑［２］－ＯＨ，－ＣＮ，－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［２］，－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ↑［２］）↓［２］，卤素或－ＣＦ↓［３］；各Ｒ↑［２］分别选自Ｈ和任选被Ｑ取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基；各ｘ分别是０或１；各Ｒ↑［３］分别选自Ｈ，Ｈｔ，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基和Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］链烯基，其中任何一个所说Ｒ↑［３］（Ｈ除外）可以任选被...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：MR黑尔，RD唐，CT贝克，A斯帕尔顿斯坦，ES福尔芬，I卡尔多，WM卡兹米尔斯基，
申请(专利权)人：沃泰克斯药物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]