2-氨基丙烷-1，3-二醇化合物、其作为医药的用途及其合成中间体制造技术

通式如下的２－氨基丙烷－１，３－二醇化合物，其制药上可容许的酸加成盐或其水合物， ＊＊＊ 其中ｍ是０至９， Ｒ↑［１ａ］、Ｒ↑［２ａ］、Ｒ↑［３ａ］和Ｒ↑［４ａ］相同或不同，各自是氢或酰基，条件是ｍ不是４。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药、特别是作为免疫抑制剂有用的2-氨基丙烷-1，3-二醇化合物、其作为医药的用途及其合成中间体。
技术介绍
在国际公开WO94/08943号公报中，公开了脏器或骨骼移植的排斥反应的抑制剂、另外公开了作为牛皮癣、贝切特综合病等的各种自身免疫疾病及风湿病的治疗药上有用的含有2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)乙基)丙烷-1，3-二醇·盐酸盐的2-氨基丙烷-1，3-二醇化合物、进而，在国际公开WO96/06068号公报中，分别公开了作为脏器或骨骼移植的排斥反应的抑制剂、和作为牛皮癣、贝切特综合病等的各种自身免疫疾病及风湿病的治疗药有用的苯化合物。另一方面，在有机化学杂志中(J.Org.Chem)、第25卷、2057～2059页(1960年)中，记载了2-甲基氨基-2-(苯基甲基或用2-甲基、3-甲基、4-甲基、4-甲氧基或4-羟基取代的苯基甲基)丙烷-1，3-二醇。另外，美国专利第3660488号说明书记载了作为抗放射线剂的2-氨基-2-(对氯苄基)丙烷-1，3-二醇。本专利技术在于提供作为脏器或骨骼移植的排斥反应的抑制剂、和作为过敏性皮炎、牛皮癣、风湿性关节炎、贝切特综合病等的自身免疫疾病的治疗药、进而，由有效且安全性高的化合物及该化合物组成的医药、及该化合物合成上的关键的化合物。本专利技术以解决上述课题为目的进行锐意研究的结果，发现在国际公开WO94/08943号公报中用下述通式表示的2-氨基丙烷-1，3-二醇化合物的取代基R中，在碳链中取代对亚苯基及在碳链端取代苯基、而且夹在该对亚苯基及苯基中间的碳链中，对苯亚基的α位碳是用羰基取代的化合物(这些化合物在该公报中没有具体地公开)具有毒性小、安全性高的优良免疫抑制作用，从而完成了本专利技术。
技术实现思路
即，本专利技术涉及(1)由通式(I)表示的2-氨基丙烷-1，3--二醇化合物(以下，称为化合物(I))、其制药上容许的酸加成盐或它们的水合物、 (式中，R1、R2、R3、R4相同或不同，分别地表示氢原子或者酰基)(2)以2-氨基-2-(2-(4-(1-氧代-5-苯基戊基)苯基)乙基)丙烷-1，3-二醇(以下，称为化合物(I-a))表示的上述(1)所述的2-氨基丙烷-1，3-二醇化合物、其制药上容许的酸加成盐或它们的水合物、(3)含有上述(1)或(2)所记载的2-氨基丙烷-1，3--二醇化合物、其制药上可允许的酸加成盐或者它们的水合物的医药、(4)含有由上述(1)或(2)所记载的2-氨基丙烷-1，3--二醇化合物、其制药上可允许的酸加成盐或者它们的水合物作为有效成分的免疫抑制剂、(5)含有由上述(1)或(2)所记载的2-氨基丙烷-1，3--二醇化合物、其制药上可允许的酸加成盐或者它们的水合物作为有效成分的排斥反应抑制剂、(6)含有由上述(1)或(2)所记载的2-氨基丙烷-1，3--二醇化合物、其制药上可允许的酸加成盐或者它们的水合物作为有效成分的移植片对宿主病的预防或治疗剂、(7)含有由上述(1)或(2)所记载的2-氨基丙烷-1，3--二醇化合物、其制药上可允许的酸加成盐或者它们的水合物作为有效成分的自身免疫疾病或者过敏性疾病的预防或者治疗剂、(8)含有上述(1)或(2)所记载的2-氨基丙烷-1，3--二醇化合物、其制药上可允许的酸加成盐或者它们的水合物及制药上可允许的载体的医药组合物、(9)2-氨基-2-(2-(4-(1-羟基-5-苯基戊基)苯基)乙基)丙烷-1，3-二醇(以下，称为化合物(II))、其氨基和/或羟基被保护了的化合物或者它们的盐、以及(10)2-氨基-2-(2-(4-甲酰基苯基)乙基)丙烷-1，3-二醇(以下，称为化合物(A))、其氨基和/或羟基被保护了的化合物或者它们的盐。本专利技术的化合物(I)，如下式所表示的， (式中的各记号如上所定义)，其特征是具有在2-氨基丙烷-1，3-二醇骨架的2位碳链上，在该碳链中取代有时亚苯基及在碳链端取代有苯基、而且夹在该对亚苯基及苯基中间的碳链中，对亚苯基的α位碳是用羰基取代的结构，通过这样的构造特征，本专利技术的化合物显示了毒性小、安全性高的优良免疫抑制作用。另外，本专利技术的化合物(II)用下式表示， 本专利技术的化合物(A)用下式表示， 以下，对于本说明的各符号所表示的基，加以说明。所说的R1、R2、R3、R4中的酰基是指甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、己酰基等的碳数1～6的直链或支链的烷酰基；用苯乙酰基、苯丙酰基等的苯基取代的碳数2～6的直链或支链的烷酰基；苯甲酰基等的芳酰基；甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、异戊氧羰基、叔戊氧羰基、己氧羰基等的烷氧基部分是碳数1～6的直链或支链的烷氧羰基；苄氧羰基等的芳烷氧羰基等。作为本专利技术化合物(I)的制药上可允许的酸加成盐，可举出盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等的无机酸盐、或醋酸、马来酸、富马酸、苯甲酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、苹果酸、苯乙醇酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、10-樟脑磺酸等的有机酸盐等。另外，本专利技术化合物为结晶化的目的，也可以作成与草酸的盐。另外，作为化合物(II)的盐及化合物A的盐，也可举出与上述相同的酸加成盐。作为本专利技术化合物(I)的水合物，可举出1水合物、1/2水合物、1/5水合物、2水合物、3/2水合物等，其他的溶剂化物等也包含在本专利技术中。作为本专利技术化合物的中间体有用的化合物(II)及作为化合物A的氨基保护基可举出，甲酰基、乙酰基、丙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、甲磺酰基、乙磺酰基等的脂肪族酰基、邻苯二甲酰基、苯甲酰基、对硝基苯甲酰基、对叔丁基苯甲酰基、对叔丁基苯磺酰基、苯磺酰基、甲苯磺酰基等的芳香族酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基、叔丁氧羰基、2-氰基乙氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、苄氧羰基、对硝基苄氧羰基、对甲氧基苄氧羰基、对氯苄氧羰基、二苯基甲氧羰基、甲氧甲基氧羰基、乙酰基甲基氧羰基、苯氧基羰基、甲磺酰基乙基氧羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基等的碳酸酯、三苯甲基、二或三烷基甲硅烷基、苄基、对硝基苄基等的酰基以外的氨基保护基。作为本专利技术化合物的中间体有用的化合物(II)及作为化合物A的羟基保护基可举出，甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基、甲氧甲基、甲氧乙氧甲基等的可以取代的低级烷基；烯丙基；苄基、对甲氧基苄基、三苯基甲基、三(对甲氧基苯基)甲基等的可以取代的芳烷基；三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三叔丁基甲硅烷基、甲基二苯基甲硅烷基、乙基二苯基甲硅烷基、丙基二苯基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等的三取代甲硅烷基；四氢吡喃基、四氢-2-噻喃基、2-噻喃基；从羧酸及磺酸衍生的脂肪族酰基、芳香族酰基及用芳香族基取代的脂肪族酰基类的酰基。作为脂肪族酰基可举出，甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、新戊酰基、羧基乙酰基、羧基丙酰基、三氟乙酰基、氯乙酰基、甲氧基乙酰基、苯氧基乙酰基等的低级烷酰基；甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基、叔丁氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、2，2，2-三溴乙氧羰基、对硝基苯氧羰基等的碳酸酯；甲磺酰基、乙磺酰基等的磺酰基。作为芳香族酰基可举出，苯甲酰基、甲苯酰基、萘酰基、硝基苯甲本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：安达邦知，花野笃志，青木吉行，手岛浩慈，星野幸夫，藤多哲朗，
申请(专利权)人：三菱制药株式会社，
类型：发明
国别省市：