本发明专利技术公开了制备式ＩＶ噁唑啉保护的氨基二醇化合物的方法。在制备氟苯尼考和有关化合物的方法中，这些化合物为有用的中间体。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及由酯酰胺和酯噁唑啉化合物制备噁唑啉保护的氨基二醇化合物的方法。在制备氟苯尼考和有关化合物的方法中，这些化合物为有用的中间体。
技术介绍
氟苯尼考为式I广谱抗生素 式I 它在治疗革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌和立克次体感染的兽药中具有广泛的应用。氟苯尼考又称为2，2-二氯-N-乙基}-乙酰胺或-2，2-二氯-N-乙基]乙酰胺。 美国专利号5,663,361描述了其中R1为苯基或二氯甲基的式II氟苯尼考中间体的合成，和它们在制备氟苯尼考的方法中的用途，该专利的内容通过引用结合到本文中。 式II 日本专利申请号JP1975148326(A)、Clark等的出版物Synthesis，1991，891-894和中国专利号CN1326926A描述了其中R1为苯基的式II氟苯尼考中间体由式III(2R，3S)-2-氨基-3-((4-(甲基磺酰基)苯基)-3-羟基-丙酸乙酯的制备，这些文献的内容通过引用结合到本文中。 式III 上述方法的主要缺点是，当氟苯尼考为需要的终产物时，必须采用几个另外的步骤制备氟苯尼考。第一，当R1为苯基时，必须将式II化合物氟化；第二，必须将苯基噁唑啉保护基除去，并需处理得到的等摩尔苯甲酸废物；第三，必须将得到的化合物酰化来制备氟苯尼考。该低效率方法导致高制备成本和废物处理成本。本专利技术解决了这些缺点。 现在，申请人意外地发现，对于由式V化合物作为起始原料形成式IV噁唑啉保护的氨基二醇化合物来讲，显著的处理优点是允许更有效和节省成本的处理。因此，对于制备氟苯尼考、其类似物、酯酰胺、酯噁唑啉和与其有关的噁唑啉中间体来讲，本专利技术具有有效且经济的方法的优点。本专利技术涉及噁唑啉保护的氨基二醇化合物，和制备有用中间体的备选方法，该中间体包括在氟苯尼考的合成中。 专利技术概述 本专利技术提供制备式IV噁唑啉保护的氨基二醇化合物或其酸加成盐的方法 式IV 其中 R2为氢、甲硫基、甲基亚硫酰基、甲基磺酰基、氟代甲硫基、氟代甲基亚硫酰基、氟代甲基磺酰基、硝基、氟、溴、氯、乙酰基、苄基、苯基、卤代苯基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6芳烷基、C2-6芳烯基或C2-6杂环基； 和 R4为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6二卤代烷基、C1-6三卤代烷基、CH2Cl、CHCl2、CCl3、CH2Br、CHBr2、CBr3、CH2F、CHF2、CF3、C3-8环烷基、C3-8卤代环烷基、C3-8二卤代环烷基、C3-8三卤代环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6芳烷基、C2-6芳烯基、C2-6杂环基、苄基或苯基烷基，其中苯环可被一个或两个卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代。 在某些实施方案中，本专利技术方法包括以下步骤使式V化合物或其酸加成盐 式V 其中 R2定义同上； R3为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、苄基、苯基或C1-6烷基苯基；酸加成盐为HCl、HNO3、H2SO4、H3PO4或乙酸盐； 在含有促酰胺形成试剂的容器中，在酰胺形成性溶剂中，与促酰胺形成化合物反应，形成式VI酯酰胺化合物 式VI 其中R2、R3和R4定义同上。 在某些实施方案中，本专利技术方法继续进行，在促噁唑啉形成化合物的存在下，通过使分离或未分离(即原位)的式VI化合物在容器中与促噁唑啉形成试剂在噁唑啉形成性溶剂中反应，形成式VII酯噁唑啉 式VII 其中R2、R3和R4定义同上，且与式VI化合物的相比，在不对称苄型碳上存在转换的相对立体化学。 在某些实施方案中，本专利技术方法继续进行，在容器中，使分离或未分离(即原位)的式VII化合物与手性中心转换性碱在手性中心转换性溶剂中反应，形成式VIII化合物 式VIII 其中R2、R3和R4定义同上，且与式VII化合物的相比，在不对称α-羰基碳上存在转换的相对立体化学。 在某些实施方案中，本专利技术方法继续进行，在容器中，使分离或未分离(即原位)的式VIII化合物与还原剂在促还原性溶剂中反应，形成式IV化合物 式IV 其中R2和R4定义同上。 在某些实施方案中，本专利技术方法继续进行，按美国专利号4,743,700、4,876,352、5,332,835、5,382,673和5,567,844中所述，将式IV化合物氟化，这些文献的内容通过引用结合到本文中。在某些实施方案中，所述方法进一步继续进行，按美国专利号5,382,673和Guangzhong等在J.Org.Chem 62，2996-98，(1997)中所述，使噁唑啉环开环，形成氟苯尼考和有关化合物，这些文献的内容通过引用结合到本文中。 本专利技术也提供式V化合物或其酸加成盐 式V 其中R2和R3定义同上，条件是如果R2为甲基磺酰基，则R3不为CH3或CH2CH3，和如果式V化合物为酸加成盐，则该酸加成盐为HCl、HNO3、H2SO4、H3PO4或乙酸盐。 本专利技术也提供式VI化合物或其酸加成盐 式VI 其中R2为甲基磺酰基；R3为CH3或CH2CH3；R4为CH2Cl、CHCl2、CCl3、CH2Br、CHBr2、CBr3、CH2F、CHF2或CF3，条件是如果式VI化合物为酸加成盐，则该酸加成盐为HCl、HNO3、H2SO4、H3PO4或乙酸盐。 本专利技术也提供式VII化合物或其酸加成盐 式VII 其中R2、R3和R4定义同上，条件是如果R2为甲基磺酰基，R4为苯基，则R3不为CH3或CH2CH3；和如果式VI化合物为酸加成盐，则该酸加成盐为HCl、HNO3、H2SO4、H3PO4或乙酸盐。 本专利技术还提供式VIII化合物或其酸加成盐 式VIII 其中R2、R3和R4定义同上，条件是如果R2为甲基磺酰基，R4为苯基，则R3不为CH3或CH2CH3；且式VI化合物为酸加成盐，则该酸加成盐为HCl、HNO3、H2SO4、H3PO4或乙酸盐。 实施方案的详述 当在本文和权利要求中使用时，除另有说明外，下列术语将按如下所示使用和定义。其它术语的定义可在整个说明书中存在。使用的所有术语将包括术语的复数、主动时和被动时形式。 术语“乙酰基”表示CH3CO-基团。 术语“醇溶剂”包括C1-C10一元醇例如甲醇、乙醇及其混合物；C2-C10二醇例如乙二醇；和C1-C10三醇例如甘油。或者，术语醇溶剂包括与任何合适的助溶剂(即加入原始溶剂中的第二种溶剂，通常浓度较小，形成因协同作用而具有大大增强的溶解能力的混合物)混合的此类醇。此类助溶剂可包括与醇溶剂可互溶的其它溶剂，例如C4-C10烷烃；芳族溶剂例如苯、甲苯和二甲苯；卤代苯例如氯代苯；和醚例如乙醚、叔丁基甲基醚、异丙醚和四氢呋喃，或任何以上助溶剂的混合物。 术语“烷基”表示饱和直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基或仲丁基。或者，可明确烷基中碳的数目。例如，“C1-6烷基”表示含本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备式Ⅳ噁唑啉保护的氨基二醇化合物或其酸加成盐的方法： ＊＊＊ 式Ⅳ 其中： Ｒ↓［２］为氢、甲硫基、甲基亚硫酰基、甲基磺酰基、氟代甲硫基、氟代甲基亚硫酰基、氟代甲基磺酰基、硝基、氟、溴、氯、乙酰基、苄基、苯基、卤代苯基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］卤代烷基、Ｃ↓［３－８］环烷基、Ｃ↓［２－６］烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］芳烷基、Ｃ↓［２－６］芳烯基或Ｃ↓［２－６］杂环基；且 Ｒ↓［４］为氢、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］卤代烷基、Ｃ↓［１－６］二卤代烷基、Ｃ↓［１－６］三卤代烷基、ＣＨ↓［２］Ｃｌ、ＣＨＣｌ↓［２］、ＣＣｌ↓［３］、ＣＨ↓［２］Ｂｒ、ＣＨＢｒ↓［２］、ＣＢｒ↓［３］、ＣＨ↓［２］Ｆ、ＣＨＦ↓［２］、ＣＦ↓［３］、Ｃ↓［３－８］环烷基、Ｃ↓［３－８］卤代环烷基、Ｃ↓［３－８］二卤代环烷基、Ｃ↓［３－８］三卤代环烷基、Ｃ↓［２－６］烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］芳烷基、Ｃ↓［２－６］芳烯基、Ｃ↓［２－６］杂环基、苄基或苯基烷基，其中所述苯基烷基的苯基可被一个或两个卤素、Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ↓［１－６］烷氧基取代； 所述方法包括以下步骤： ａ）使式Ⅴ化合物或其酸加成盐： ＊＊＊ 式Ⅴ 其中： Ｒ↓［２］定义同上；且 Ｒ↓［３］为氢、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－８］环烷基、苄基、苯基或Ｃ↓［１－６］烷基苯基； 条件是如果式Ⅴ化合物为酸加成盐，则所述酸加成盐为ＨＣｌ、ＨＮＯ↓［３］、Ｈ↓［２］ＳＯ↓［４］、Ｈ↓［３］ＰＯ↓［４］或乙酸盐， 在含促酰胺形成化合物的酰胺形成性溶剂中，与促酰胺形成试剂反应，形成式Ⅵ酯酰胺化合物： ＊＊＊ 式Ⅵ 其中Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］定义同上； ｂ）在促噁唑啉形成化合物的存在下，使式Ⅵ化合物与促噁唑啉形成试剂在噁唑啉形成性溶剂中反应，形成式Ⅶ酯噁唑啉化合物： ＊＊＊ 式Ⅶ 其中Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］定义同上，且与式Ⅵ化合物的相比，在不对称苄型碳上存在转换的相对立体化学； ｃ）使式Ⅶ化合物与手性中心转换性碱在手性中心转换性溶剂中反应，形成式Ⅷ化合物： ＊＊＊ 式Ⅷ 其中Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］定义同上，且与式Ⅶ化合物的相比，在不对称α－羰基碳上存在转换的相对立体化学；且 ｄ）使式Ⅷ化合物与还原剂在促还原性溶剂中反应，形...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：JC陶森，
申请(专利权)人：先灵普劳有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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