本发明专利技术公开氯霉素、甲砜霉素及其类似物的前药，及其药学上可接受的盐，包括具有两个醇基团的含氮酯。这些前药具有式（Ⅰ），其中Ｒ、Ａ↓［ａ］、Ｌ↓［ｌ］、Ｍ↓［ｍ］、Ｘ↓［ｘ］、Ｙ和Ｒ↓［３］如权利要求书中所定义。在某些实施方案中，这些前药可充分溶解于水，以发挥所需的氯霉素、甲砜霉素及其类似物的前药的功能。在一个实施方案中，所述化合物的某些亚类还具有所需的水解稳定性，以便在患者的系统中将前药维持在溶液中，直到当前药可水解而释放所述活性化合物时，适当的条件能继续存在。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及含有某些苯丙醇(苯丙醇s)的新的前药，并在 某些实施方案中涉及氯霉素、甲砜霉素及其类似物的、含荷电氮的某 些酯和碳酸盐，它们表现出改良的水溶性和水解稳定性。
技术介绍
氯霉素，2，2-二氯-N乙酰 胺，参见以下结构，具有类似的广谱活性，但决不涉及再生障碍性贫 血。氯霉素和曱^5风霉素具有以下化学式<formula>formula see original document page 6</formula>氯酶素曱砜霉素全世界目前用曱^l霉素治疗患细菌感染的动物，且在中国 目前用来治疗人。本领域还已知具有不是硝基和甲磺酰基取代基的这 些化合物的类似物，例如，其中在苯环上的4位-取代基选自以下基团 的化合物如上所述，氯霉素和曱4Rl霉素具有针对许多革兰氏阴性细菌和 革兰氏阳性细菌的广谱抗菌活性，包括用于预防和治疗由鸟类、爬虫 类、鱼、甲壳类和哺乳动物中的易感染病原体引起的细菌感染。易感 染的有机体的实例包括溶血曼氏杆菌(M""M/2e,Vw^ /7"ewo/声/ca)、多 杀巴斯德氏菌(户os^ew厂e〃a mw/toc/da)、睡目民嗜血杆菌(//aemop/j,7ws)(A称为睡眠嗜组织菌(/似to/ /H7w w,ww'))、坏死梭杆菌 (Fw犯6(3CteWMw恥crap/zoraw)、产黑色素拟4干菌(5acren'o /cfes 膨/a"/MO取"/c—、胸膜肺炎放线杆菌(JC/7V7o6腦'〃WS p/e/^opwewwom'ae)、 猪4连5求菌(5^e/ toc"occ'tw sw&)、猪霍'^U少门氏一干菌WP.)、大肠埃希氏菌(E"'/^n'6力/"co//)、鲶鱼爱德华氏菌(￡^>^"7^"&//^ 杀鲑气单胞 菌(^erawowos ra/wowf"'(ia)、肠斗干菌眉3(E 7&ra6acfer)、克雷伯氏菌眉7 (A7e^/e〃a)、 葡萄球菌属OStop/zy/ococ"")、肠球菌属(五"^x)C(9ccus1)、 包特氏菌属(^>/^^//")、变形杆菌属(iVotew)、志贺氏杆菌属 GS/^e〃力、肺炎克雷伯氏菌(尺/weMmom'^)、阴沟肠杆菌(￡. cfoacw) 和斑渗伤寒p. (y/ /w5)。假如在兽医背景下需要经济的、单一剂量的治疗，就需要 高浓度的氯霉素和/或甲砜霉素的新制剂。此外，还需要能在延长的时 间段保持有效血浆抗菌水平的氯霉素和甲砜霉素形式，以便更加经济 地给药，例如，更易于提供单剂量治疗，尤其是在兽医的背景下。此 外，还需要类似形式的氯霉素和曱砜霉素类似物。 —个重要的应用是通过在给予动物的饮用水中给予药物 治疗细菌感染。这类给药方式对细胞感染提供有效的治疗，因为肠对 氯霉素和曱砜霉素的吸收相当良好，并达到需要的抗菌的全身水平。然而，如上所述，这些化合物的水溶解性相当有限；结果，它们在水 中的溶解缓慢。在饮用水中达到所需要的浓度需要预先溶解的氯霉素 或甲砜霉素在易与水混溶的有机溶剂中的浓缩形式的制剂。而且，易 于直接溶解于饮用水的化合物或其类似物的水溶性前药对于动物而 言应是十分需要的。通过酯化相对易于接近的伯醇基团制备的这两种抗生素 的水溶性前药是现有技术中已知的。例如，已经广泛研究这些化合物 的甘氨酸酯。这类酯的某些实例公开于美国专利3,740,411和3， 770，889 (都是Akiyama等的)、Sumitomo化学公司的英国专利 1,263,116,以及3，405，165和3,475,470 (都是Rebstock等的)专利中。 然而，仍然需要具有额外的有益特征的供选择形式的氯霉素或甲砜霉 素。 2006年12月13日向美国专利和商标局提交了一份美国临时专 利申请系列号60/874,864 (其提出了类似的氟苯尼考前药)，本申请要求该临时申请的提交日的优先权。还应该注意，本文的任何参考文献 的引用不应受到限制，这类引用是作为本申请的"先有技术，，得到的。专利技术简述简单说来，如本文所描述的那样，本专利技术包括氯霉素或甲 砜霉素或者任一种的类似物的某些新的前药，包括氯霉素或曱砜霉素 或它们的类似物的药学上可接受的盐的前药。这些前药包含这类化合 物的两个醇基团的含氮酯，并在某些实施方案中，可充分溶解于水， 以发挥氯霉素或甲砜霉素或任一种类似物的前药的所需功能。在一个 实施方案中，所述化合物的某些亚类也具有维持前药在患者系统的溶 液中所需要的水解稳定性，直到当前药可水解，释放所述活性化合物 时，适当的条件仍然存在。本专利技术的其它方面包括上述前药或其药学上可接受的盐的药物制剂，其还包括一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。另 外的其它方面包括用氯霉素或曱砜霉素或其任一种的类似物治疗患 者的方法，包括给予所述患者有效量的氯霉素或甲^l霉素或其任一种 的类似物或它们的药学上可接受的盐的前药，或含有根据本专利技术的化 合物的药用组合物。本专利技术还提供药用组合物，它包含有效预防量的一种或多种氯霉素和/或曱^5风霉素和/或其一种或多种类似物和/或这些的任何药学上可接受的盐的新的前药。此外，在某些药用组合物中，氯霉素和 /或甲砜霉素和/或氟苯尼考也被包含在組合物中，此外，本专利技术还提供包含用于策略性早期预防(metaphylaxis)的这类新的前药的药用组 合物。可根据需要和/或惯用标准，以有效预防量和/或针对策略性早 期预防给予动物或鱼本专利技术的药用组合物。根据需要和/或惯用标准， 本专利技术也提供给予有效预防量的本专利技术的药用组合物和/或针对策略 性早期预防的相应方法。本专利技术也提供给有需要的动物治疗或预防疾 病或紊乱的方法。8专利技术详述本专利技术提供氯霉素或曱砜霉素或它们的类似物的新的前 药，包括氯霉素或曱砜霉素或它们的类似物的药学上可接受的盐的前 药。这些前药具有一种或多种有利性质，例如水溶解性、在含水系 统中的水解稳定性和/或由于酶作用而释放于动物胃道的能力。在特定 的实施方案中，前药不会在药剂溶液和/或在肠中过早地转化为母体药 物(当打算用来改善经口吸收时)。在更加特殊的实施方案中，当前药 达到其预定目的地时，给予患者本专利技术前药产生转化为母体药物的所 需速度。因此，含有溶解时产生溶解度改善却不具有充分化学稳定 的部分的前药分子不可能达到所希望的效果。如果完全可接受地从胃肠道系统吸收母体药物，那么，前 药的预定效果可以仅仅是改善的溶解性以便于给药(例如，在饮用水 中)。在这样的情况下，可通过以下的一种或两种独立才几理一起，在胃 系统中产生从前药释放母体药物由于肠的酶作用的酶水解或肠中遇 到的相对于原始给药溶液的pH的pH升高引起的化学水解。母体药物 的化学释放可归因于升高的pH或能分子内环化的某些前药基团的作 用促进的酯键的水解。具体地说，母体药物释放可能是由于母体药物 被因pH变化而启动的前药的伯或仲胺的分子内取代所致。因此，本专利技术提供具有式(I)的氯霉素或甲砜霉素和/或任一 种类似物的新的前药及其药学上可接受的盐<formula>formula see original document page 10</formula>其中 R选自<formul本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种具有式（Ⅰ）的化合物及其药学上可接受的盐 ＊＊＊ 其中： Ｒ选自 ＊＊＊ Ａ是氧和ａ是０或１； Ｌ是（ａ）ＣＨ↓［２］和１是１－６的整数；（ｂ）ＣＨＲ↓［１］，其中Ｒ↓［１］是氨基酸侧链和ｌ是１；或者 （ｃ）ＣＨＲ↓［１］ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ↓［２］）Ｒ↓［２］，其中Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］是氨基酸侧链和ｌ是１； Ｍ是（ａ）氧或硫和ｍ是０或１；（ｂ）ＣＨ↓［２］和ｍ是０或１－４的整数；或（ｃ）ＮＨ和ｍ是１； Ｘ是（ａ）ＣＨ↓［ ２］和ｘ是０或１－４的整数；或（ｂ）Ｃ（Ｏ）和ｘ是１；和 Ｙ是（ａ）ＮＨ↓［２］；（ｂ）ＮＨＲ↓［ｘ］，其中Ｒ↓［ｘ］是甲基、乙基、正丙基或异丙基；（ｃ）ＮＲ↓［ｙ］Ｒ↓［ｚ］，其中Ｒ↓［ｙ］和Ｒ↓［ｚ］独立为氢、甲基、乙基、正丙基或 异丙基，或Ｒ↓［ｙ］和Ｒ↓［ｚ］结合在一起形成Ｃ↓［２］－Ｃ↓［５］亚烷基链，或在所述链上还包含氮或氧杂原子的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］亚烷基链；（ｄ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ↓［２］；（ｅ）Ｎ＋Ｒ↓［４］Ｒ↓［５］Ｒ↓［６］，其中Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］独立为氢、甲基或乙基，或Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］结合在一起形成Ｃ↓［２］－Ｃ↓［５］亚烷基链，或在所述链上还包含氮或氧杂原子的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］亚烷基链；（ｆ）吡啶鎓；（ｇ）Ｎ－甲基或Ｎ－乙基吡啶鎓；（ｈ）Ｎ′－３－甲基－Ｎ－１－咪唑鎓；（ｉ）被具有式ＮＲ↓［４］Ｒ↓［５］或Ｎ＋Ｒ↓［４］Ｒ↓［５］Ｒ↓［６］的基团取代的苯基，其中Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］如上所定义；或（ｊ）ＮＨ－ＣＲ↓［７］（＝ＮＨ），其中Ｒ↓［７］是氢、甲基或氨基；和 Ｒ↓［ ３］选自二氯甲基、二氟甲基、氯代氟代甲基、氯代甲基、甲基、氰基甲基、叠氮基甲基和氨基甲基。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：TW格林卡，
申请(专利权)人：先灵普劳有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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