用于治疗牛和其它动物炎症的药物组合物和方法技术

本发明专利技术公开了一种结合非甾体类抗炎药(NSAID)例如氟尼克辛的新型透皮制剂。还公开了在牛的炎性病症，包括牛呼吸系统疾病的治疗中的应用和给予该制剂的方法。一种透皮液体制剂，其包含：a)第一种和第二种皮肤渗透促进剂；b)非质子主要溶剂；和c)治疗有效量的氟尼克辛或其药学可接受的盐。

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请号为“200780047035.9”，专利技术名称为“”的专利技术专利中请的分案中请。专利
本专利技术涉及用于治疗动物炎症的组合物和方法。更特别地，本专利技术涉及非留体类抗炎药(NSAID)对动物的透皮给药。专利技术背景在此引用的所有专利、专利申请、出版物、试验方法和其它材料均作为参考被纳入。炎症是在应答损伤或其它因物理、化学或生物剂引起的异常刺激时出现的过程，其目的是帮助克服异常刺激。炎症包括局部组织的反应和形态变化、有害物质的破坏和清除，以及修复和/或愈合的启动。活动性炎症的主要体征包括发红、发热、肿胀、疼痛，以及机能的减退或消失；这些体征可在局部和/或全身出现。尽管炎症应答的目的是帮助宿主克服异常刺激，但炎症性发作可能会产生有害作用。短期内，发热或疼痛的动物会减少食物和水的摄取，从而会造成引发有关负能量平衡或脱水问题的危险。而且，某些炎症性发作会遗留长期的残留危害、疤痕和减退的机能。例如，在奶牛和肉牛中均出现的牛呼吸系统疾病(BRD)是全世界养牛业经济fe失的主要原因之一。经济损失归因于过量死亡、治疗和预防费用，以及降低的生产力——患有临床或亚临床BRD的奶牛不能像健康动物那样增重或产奶，并且患有BRD的肉牛会体重减轻、产肉量降低，并且往往在屠宰时生产出级别较低的生肉。在患有亚临床BRD感染的牛中，已经建立了屠宰时观察到的肺部损伤与减小体重之间的直接关联。BRD的病原学物质是例如溶血性曼氏杆菌(Mannheimia haemolytica)、出血败血性巴氏杆菌(Pasteurellamultocida)和嗜组织菌(Histophilus somni)的细菌微生物。然而，在BRD感染中，导致死亡或发病的肺部损伤往往是因为对入侵病原体过度的宿主炎症应答。短期内，发热、疼痛的动物的进食和饮水更少。此外，对宿主组织的长期损伤甚至是在解决了 BRD感染以后也会导致长期的产量减少。牛乳腺炎被认为是乳业面对的最昂贵的生产性疾病，每年花费数亿美元。牛乳腺炎主要由感染物质例如金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、变形链球菌种属(Streptococcus species)和大肠杆菌(Escherichia coli)引起。为应答感染，乳腺经历了炎性病症，特征是发热、疼痛、发红、肿胀和机能受损。受感染的动物通常发展成发热，并且进食和饮水更少。在急性炎症阶段，产奶会有暂时的减少，而且由于残留的炎症损伤，随后的作为泌乳剩余部分的牛奶产量会减少。除牛外，其它物种对于由不同原因引起的炎症性发作的短期和长期影响也同样敏感。不论物种或病原体，炎症带来的损伤演变为受中性粒细胞和其它炎症细胞破坏影响的组织。当细胞膜被破坏时，释放出花生四烯酸。花生四烯酸是生成各种前列腺素和其它类花生酸的底物。这些生物活性物质的释放对于启动导致额外炎症损伤和损害的炎症应答十分关键。非留体类抗炎药(NSAID)通过破坏花生四烯酸的级联(cascade)来有效调节炎症作用。NSAID的应用是人类和兽用药物中炎性病症治疗的基石。不论受感染的种属或器官系统或者诱因，炎症的药理学调节提供了有利于疼痛或发热动物的重要的生活质量，使得受感染动物能进食和饮水，且从而增加恢复的可能性。而且，NSAID的应用帮助减少了因长期机能减退造成的过度损伤，从而给畜牧业经营者带来了经济利益。氟尼克辛葡甲胺是FINADYNE?和BANAMINE? (均由 Schering-Plough 动物健康公司提供)内的活性成分。它作为大型动物兽用药的主要NSAID之一出现，并且是牛BRD和乳腺炎辅助治疗的首选NSAID。关于氟尼克辛葡甲胺与抗生素联合用来治疗BRD和乳腺炎已被广泛地研究。氟尼克辛葡甲胺和氟尼克辛碱均具有非常弱的脂溶性。按惯例来说，化合物必须具有适度的脂溶性，以便能传递通过皮肤的脂质层。由于氟尼克辛葡甲胺具有不理想的溶解性质，因此给将它配制成有效的透皮液体制剂提出了挑战。目前，氟尼克辛葡甲胺被配制成使用针筒和针对牛静脉注射，这带来一些挑战。关于针的堆积和对锋利生物废弃材料的处置提出了挑战，针尖对人类操作者有害，并且给受治疗动物带来了额外的不适。同时，对静脉注射的需求需要一些专业技巧以正确给药。由于对牛正确给予氟尼克辛葡甲胺有这些要求，因此为了减少废针、保护人类操作者或是因为受技术限制，一些需要治疗的动物不能得到治疗。因此，需要改进的制剂和给药方法，例如透皮给药制剂解决了这些问题。然而，当试图得到透皮制剂时一个必须面对的困难是，皮肤被描述为关于药物传递的“黑盒子”。这是因为对药物渗透通过表皮和分配进入下层的机理缺乏了解。因此到目前为止，还没有对这类性质的边界进行定义，使得难以预测哪些化合物可以被透皮传递。能有效传递一种化合物的透皮系统几乎总是对其他化合物和系统无效，并且对于一个种属起作用的装置几乎在其它种属里普遍无效。此外，由于角质层屏障的存在，物质透过皮肤的转移通常十分慢，以至于不能被系统快速、大量的吸收。`这解释了为什么很少，如果没有任何，市售的人类用透皮产品被设计用于快速药物传递。相应地，需要一种稳定的透皮液体制剂，为操作者提供一种安全便利的方式，以对需要改善炎症的动物给予氟尼克辛，并将与治疗和潜在注射部位组织损伤有关的疼痛和压力降低到最小。专利技术概沭本专利技术通过提供对牛和其它动物传递氟尼克辛和其它NSAID的改进制剂和方法实现了这种需要。相应地，公开了用于对动物透皮给药的药学可接受的制剂及其应用方法。该制剂包含氟尼克辛或其药学可接受的盐、包含溶剂系统的药学可接受的载体系统，以及两种渗透促进剂的组合。在本专利技术任选的方面，透皮液体制剂可包括稳定剂或降低粘度试剂(viscosity lowering agent),例如水、乙醇、异丙醇、丙二醇、二甲基异山梨醇或三醋精。本专利技术的一个优选方面包括一种透皮液体制剂，所述制剂含有:a)氟尼克辛或其药学可接受的盐；b)第一种和第二种皮肤渗透促进剂；和c) 一种或多种非质子主要溶剂。在本专利技术的第二个优选方面，还可以在透皮液体制剂中引入一种或多种附加的溶剂或载体(在此指代“第二种”或“次要的”溶剂或载体)。在本专利技术的第一个和第二个方面，第一种皮肤渗透促进剂可以透皮液体制剂约2%至约20%的量存在，而第二种皮肤渗透促进剂可以透皮液体制剂约2%至约50%的用量存在。特别地，第一种皮肤渗透促进剂是薄荷醇，而第二种皮肤渗透促进剂的特殊例子是二甲苯、D-柠檬烯、肉豆蘧酸异丙酯、丙二醇二辛酸酯/ 二癸酸酯、癸酸、癸醇、油酸或其混合物。这里描述的透皮液体制剂中所包括的药物用量，可以约I至约20%重量的用量存在(基于氟尼克辛游离酸计算)，而非质子主要溶剂的用量可以宽泛的为约5%至约90%重量。特别地，用于本专利技术的非质子主要溶剂是2-吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮、乳酸乙酯以及二醇醚，例如乙二醇单乙醚、一缩二乙二醇单乙醚或一缩二丙二醇单乙醚，而次要溶剂的特殊例子包括乙醇、异丙醇和苯甲醇。在本专利技术的另一个方面，提供了一种治疗炎性病症的方法。这些方法中有些包括对有需求的动物，比如说例如牛科动物(如母牛)，给予有效量的上述透皮制剂。本专利技术的组合物还可以任选包括除氟尼克辛外的其它NSAID，以及其它活性药物成分，例如抗微生物剂素、繁殖激本文档来自技高网...

【技术保护点】
透皮液体制剂，所述制剂包含：a)第一种和第二种皮肤渗透促进剂；b)非质子主要溶剂；和c)治疗有效量的氟尼克辛或其药学可接受的盐，其中所述第一种皮肤渗透促进剂是薄荷醇，所述第二种皮肤渗透促进剂是丙二醇二辛酸酯／二癸酸酯；并且所述非质子主要溶剂是吡咯烷酮。

【技术特征摘要】
2006.12.20 US 60/870,9071.透皮液体制剂，所述制剂包含: a)第一种和第二种皮肤渗透促进剂； b)非质子主要溶...

【专利技术属性】
技术研发人员：C梅多斯，KA弗里豪夫，RD西蒙斯，AJ韦因加滕，
申请(专利权)人：先灵普劳有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH