本发明专利技术公开了伏立诺他（Vorinostat）在制备治疗自身免疫性疾病药物方面的应用。本发明专利技术的实验结果表明伏立诺他可以降低小鼠实验性自身免疫脑脊髓炎的发病率、临床评分平均分、临床评分最高分和临床评分总分；可以减轻脊髓炎性细胞浸润和脊髓脱髓鞘；并且可以减轻脾脏中IFN-γ分泌相关Th1细胞和IL-17A分泌相关Th17细胞占CD4阳性T细胞的百分数。因此，本发明专利技术涉及制备抑制动物模型实验性自身免疫脑脊髓炎药物，有望在临床上成为治疗多发性硬化症、视神经脊髓炎和急性播散性脑脊髓炎等相关疾病的药物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学应用
,涉及药物伏立诺他(Vorinostat)在制备作为治疗多发性硬化及其动物模型实验性自身免疫脑脊髓炎药物方面的应用。
技术介绍
多发性硬化(Multiple Sclerosis，MS)是以中枢神经系统白质脱髓鞘病变为特点，好发于青壮年，发病年龄多在20 40岁，可引起各种症状，包括感觉改变、视觉障碍、肌肉无力、忧郁、协调与讲话困难、严重的疲劳、认知障碍、平衡障碍、体热和疼痛等，严重的可以导致活动性障碍和残疾。多发性硬化症的病因不清，多被认为是自身免疫性疾病。迄今尚无肯定有效的治愈办法。 实验性自身免疫性脑脊髓炎(Experimental AutoimmuneEncephalomyelitis, EAE)是由同种型、同种异型、异种异型致脑炎抗原如髓鞘脂蛋白(PLP)、髓鞘碱性蛋白(MBP)、髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)和髓鞘相关糖蛋白(MAG)诱导的、实验敏感动物产生的、由细胞免疫反应介导的、以中枢神经系统白质脱髓鞘为特征的迟发性变态反应性自身免疫疾病。根据致敏原的组成、致敏的方法和动物的遗传背景的不同，可诱导出超急性、急性、慢性临床和病理特点的EAE。其中慢性复发性EAE的病程呈迁延复发者，其病理特征和MS相似，均表现为炎性细胞浸润和中枢神经系统白质脱髓鞘改变，与MS极相似，是MS的理想模型。可诱导出慢性复发性EAE作为多发性硬化的动物模型。虽然其病理发生还没有被完全了解，但是普遍认为自身免疫性脑脊髓炎是由辅助型T细胞(THl和TH17)介导的自身免疫性炎症引起的中枢神经系统炎症疾病。越来越多的研究表明，TH17细胞反应的异常与多发性硬化及实验性自身免疫脑脊髓炎有关，并在自身免疫性疾病和感染性疾病中发挥重要的调节作用。因此，对伏立诺他调节EAE发生过程中对机体的保护作用及其作用靶点，将有助于为人类多发性硬化症的治疗提供新思路。伏立诺他中文别名N-羟基-N’ -苯基辛二酰胺，是一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACIs)。核小体的组蛋白乙酰化水平可影响某些转录因子接近其所在部位的基因序列，影响特定基因的转录。组蛋白的乙酰化水平由相互拮抗的组蛋白乙酰化酶(HATs)和组蛋白去乙酰化酶(HDACs)调节。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACIs)则通过抑制HADs而改变染色质结构，在转录水平进行基因表达调控。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(suberoylanilidehydroxamic acid, SAHA)已被批准用于临床治疗皮肤T细胞淋巴瘤，有多种HDACIs处于临床试验阶段。除了明确的抗肿瘤活性，HDACIs还显示出免疫调节活性。本专利技术体外实验表明HDACIs可抑制T淋巴细胞的活化、增殖及分泌细胞因子；利用自身免疫性疾病动物模型进行的研究也证实了其免疫抑制活性。但是伏立诺他对炎症反应的辅助性T细胞THl和TH17亚群介导的EAE的调节作用及对多发性硬化的治疗作用尚无报道
技术实现思路
本专利技术的目的是公开了伏立诺他在制备治疗自身免疫性和神经系统炎症性疾病药物方面的应用。其中自身免性疾病指的是多发性硬化症(图1-11)、自身免疫性视网膜炎(图8-11)、视神经脊髓炎(图8-11)、桥本氏甲状腺炎(图8-11)、自身免疫性溶血性贫血(图8-11)、自身免疫性血小板减少症(图8-11)、重症肌无力(图8-11)、原发性胆汁性肝硬变(图8-11)、侵袭性慢性肝炎(图8-11)、慢性肾小球炎(图8-11)、肌炎(图8-11)、系统性硬化症(图8-11)(哪个图或实验代表可以治疗这些疾病？)。神经系统炎症性疾病指的是多发性硬化症(图1-11)、视神经脊髓炎(图8-11)和急性播散性脑脊髓炎(图6-11)。本专利技术典型的治疗效果是伏立诺他在制备治疗自身免疫脑脊髓炎药物方面的应用；其中伏立诺他在治疗多发性硬化的动物模型实验性自身免疫脑脊髓炎的有效剂量优选为100 mg/Kg体重/天。折算成人按照50-60Kg体重的使用剂量为5_6g/天。本专利技术运用治疗多发性硬化的动物模型实验性自身免疫脑脊髓炎进行了大量的药理实验，实验结果表明伏立诺他可以降低小鼠实验性自身免疫脑脊髓炎的发病率、临床评分平均分、临床评分最高分和临床评分总分；可以减轻脊髓炎性细胞浸润和脊髓脱髓鞘；并且可以减轻脾脏中IFN- y分泌相关Thl细胞和IL-17A分泌相关Thl7细胞占⑶4阳性T 细胞的百分数。实验性自身免疫脑脊髓炎是多发性硬化症、视神经脊髓炎和急性播散性脑脊髓炎密切相关的实验动物模型，因此，本专利技术有望在临床上成为治疗多发性硬化症、视神经脊髓炎和急性播散性脑脊髓炎等疾病的药物。本专利技术公开的伏立诺他(Vorinostat)在制备作为治疗多发性硬化及其动物模型实验性自身免疫脑脊髓炎药物方面的应用，通常是以药物组合物的形式服用的，可口服或非口服给药，或者以和药学上可接受的载体、赋形剂及其它添加剂形成的化合物(如片剂、缓释制剂、胶囊剂、注射剂、溶液剂)安全的口服或非口服给药。当口服给药时，组合物可配制成片剂、糖衣剂或胶囊。为制备口服药物组合物可采用乳糖或淀粉做载体，明胶，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等是合适的结合剂或成颗剂。作为崩解剂可选用淀粉或微晶纤维素，常以滑石粉，胶体硅胶，硬脂酸甘油酯，硬脂酸钙或镁等作为合适的抗粘合剂和润滑剂。例如，可通过压制湿颗粒来制备片剂。活性成分与载体以及选择性的与一份崩解添加剂组成混合物，该混合物与粘合剂的含水溶液，醇性或含水醇性溶液在合适的设备中进行颗粒化，干燥颗粒随后加入其它的崩解剂，润滑剂和抗粘剂将此混合物压片。本专利技术的系列化合物可以注射剂形式给药，虽然剂量依治疗对象、给药方式、症状及其它因素而改变。实际服用的伏立诺他(Vorinostat)化合物的剂量应该由医生根据有关的情况来决定，这些情况包括被治疗者的身体状态，选者的给药途径、年龄、体重、患者对药物的个体反应，患者症状的严重程度等等。附图说明 图I为伏立诺他(vorinostat)化学结构式 图2为口服伏立诺他(vorinostat, 100mg/kg)降低小鼠实验性自身免疫脑脊髓炎的发病率图；说明伏立诺他可以降低多发性硬化症、视神经脊髓炎和急性播散性脑脊髓炎的发病率； 图3为口服伏立诺他(vorinostat, 100mg/kg)降低小鼠实验性自身免疫脑脊髓炎的临床评分平均分图；说明伏立诺他可以治疗多发性硬化症、视神经脊髓炎和急性播散性脑脊髓炎；图4为口服伏立诺他(vorinostat, 100mg/kg)降低小鼠实验性自身免疫脑脊髓炎的临床评分最高分图；说明伏立诺他可以减轻多发性硬化症、视神经脊髓炎和急性播散性脑脊髓炎的发病程度； 图5为口服伏立诺他(vorinostat，100mg/kg)降低小鼠实验性自身免疫脑脊髓炎的临床评分总分图；说明伏立诺他可以治疗多发性硬化症、视神经脊髓炎和急性播散性脑脊髓炎； 图6为口服伏立诺他(vorinostat, 100mg/kg)减轻小鼠实验性自身免疫脑脊髓炎的脊髓炎性细胞浸润图(H&E染色);说明伏立诺他抑制中枢神经系统炎性细胞的浸润，可以治疗中枢神经系统自身免疫炎症性疾病多发性硬化、神神经脊髓炎和急性播散性脑脊髓炎； 图7为口服伏立诺他(vorino本文档来自技高网...
【技术保护点】
伏立诺他在制备治疗自身免疫性和神经系统炎症性疾病药物方面的应用。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：张荣信，葛禛禛，薛振毅，张凯，
申请(专利权)人：天津医科大学，
类型：发明
国别省市：
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