用于氨基亚烷基二醇合成的化合物和方法技术

公开了制备氨基－亚烷基二醇的方法和可以用于该方法的中间体化合物。该方法包括：制备第一中间体化合物，第一中间体化合物包含其中保护基团连接到氨基官能团上的氨基亚烷基二醇，和任选地，制备第二中间体化合物，第二中间体包含第一中间体化合物的盐。第一中间体化合物具有式（Ⅱ）的结构，其中Ｒ是具有２至２０个碳原子的二价亚烷基，Ｘ和Ｙ独立地是二价连接部分或单键，并且Ｚ是保护基团。第二中间体化合物具有式（Ⅲ）的结构，其中Ｒ是具有２至２０个碳原子的二价亚烷基，Ｘ和Ｙ独立地是二价连接部分或单键，ＴｓＯ↑［－］是甲苯磺酸根，并且Ｚ是保护基团。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及可以用于合成氨基-亚烷基二醇的化合物和方法。更具体 地，本专利技术涉及中间体化合物和这些中间体化合物的制备，所述的中间体化合物包含有利于氨基-亚垸基二醇在水性环境中分离的保护基团。氨基-亚烷基二醇如3-氨基-l,5-戊二醇作为在合成吡啶并嘧啶及其衍 生物如羟烷基取代的吡啶并-7-嘧啶-7-酮中的关键片断引入。所述的吡啶并 嘧啶及它们的衍生物可以用于治疗患者中的各种疾病，并且目前被评价为 在治疗类风湿性关节炎中的P38(4) MAP激酶抑制剂。这些物质的制备是 已知的。参见例如美国专利申请公开2005/0107408Al和WO 2002/2064594 A2。存在合成这些氨基-亚垸基二醇的各种已知方法。但是，这些方法通 常包括使用需要水性后处理程序的反应的在水性系统中的合成。氨基二醇 部分的亲水性特性使其难以并且效率低地以高收率制备这些化合物。收率 的显著损失通常发生在这些产物从水性环境中的最后萃取。因此，存在对 于经济和高收率地制备这些化合物的新方法的需要。本专利技术实现了此结果。它通过允许在水性环境中分离中间体化合物并 且在非水性环境中分离最终产物而提供有利于经济和高收率地制备氨基-亚烷基二醇的方法和中间体化合物。氨基-亚烷基二醇具有结构(I):NH2I (1) HO——R——OH其中R是具有2至20个碳原子的亚垸基。在一个实施方案中，在化合物 I中的R具有式-CH2(CH2CH(NH2)CH2)nCH2.-，其中n是1至6的整数。 在另一个实施方案中，R是-CH2(CH2)nCH(CH2)nCH2.-，其中n是1至6的整数。在一个实施方案中，本专利技术的方法包括引入一个或多个有机"把手"，6使得可以有效地从水性环境中萃取中间体化合物。 一个或多个把手以下称作保护基团。将保护基团连接到中间体化合物(化合物ii和m)的氨基官能团上。化合物ni包含化合物n的盐。随后可以将该盐还原成纯化形式的第一中间体化合物。在本专利技术的另一方面，将第一中间体化合物(化合物II)转化成氨基-亚 烷基二醇(化合物1)。此方法的一个具体实施方案包括将二烷基(氨基) 烷基烯胺(例如苄基烯胺二酯)还原成二烷基(氨基)垸基二酯(例如苄基氨基 二酯)，随后将所述二酯还原成可以从水性介质中萃取的第一中间体化合 物，然后通过例如在非水性环境中的氢化或加氢甲酰化除去一个或多个苄 基而将第一中间体直接转化成氨基-亚烷基二醇(化合物1)。在本专利技术的再一方面，由第二中间体制备纯化形式的第一中间体化合 物，然后可以通过例如在上一段中所述的一种或多种方法将纯化的第一中 间体化合物转化成氨基-亚烷基二醇(化合物1)。本专利技术还提供新型中间体化合物。本专利技术的一种中间体化合物包括具 有连接在氮上的苄基的氨基二醇。本专利技术的另一种中间体化合物包括苄基 氨基二醇的盐。第一 中间体化合物可以由式(II)表示<formula>formula see original document page 7</formula>其中R如上定义，X和Y独立地是二价连接部分或单键，并且Z是保护 基团。第二中间体化合物可以由式(m)表示<formula>formula see original document page 8</formula>其中R，X， Y和Z如上所述，并且TsO-是对甲苯磺酸根(即，CH3C6H4SOr)。在另一个实施方案中，本专利技术提供一种用于合成氨基烷基二醇的方法，该方法包括以下步骤制备第一中间体化合物，第一中间体化合物包含其中氨基官能团包含保护基团的氨基亚烷基二醇。优选地，该方法包括另外的步骤(i)制备第二中间体化合物，第二中间体化合物包含第一中间 体化合物的盐，和(ii)由第二中间体制备纯化的氨基亚垸基二醇。优选地， 制备第一中间体化合物的步骤包括将二垸基(氨基)垸基烯胺还原为二烷 基(氨基)烷基二酯，并且优选包括将二垸基(氨基)垸基二酯还原为第一中 间体化合物。更优选地，在上述方法中，第一中间体化合物包含式(II):NH IX(II)HO—R—OH其中R是二价亚垸基，所述的二价亚垸基具有例如5个碳原子，X和Y 独立地是二价连接部分或单键(例如，X是单键，并且Y是二价连接部分 如-012-)，并且Z是保护基团，如甲酰基，乙酰基，三氟乙酰基，苄基， 苄氧羰基，叔丁氧羰基，三甲代甲硅烷基，2-三甲代甲硅烷基-乙磺酰基， 三苯基甲基和取代的三苯基甲基，垸氧羰基，9-芴基(flnoroenyl)甲氧羰基， 硝基-藜芦基氧羰基，及其组合，最优选Z是苄基。更优选地，在上述方法中，第二中间体化合物具有式(m):8<formula>formula see original document page 9</formula>其中R是具有2至20个碳原子的二价亚垸基，例如具有5个碳原子的二 价亚烷基，X和Y独立地是二价连接部分或单键(例如，X是单键，并且 Y是二价连接部分如-CH2-)， TsO—是甲苯磺酸根，并且Z是保护基团如甲 酰基，乙酰基，三氟乙酰基，苄基，苄氧羰基，叔丁氧羰基，三甲代甲硅 烷基，2-三甲代甲硅垸基-乙磺酰基，三苯基甲基和取代的三苯基甲基，烷 氧羰基，9-芴基甲氧羰基，硝基-藜芦基氧羰基，及其组合，最优选Z是苄 基。更优选地，在上述方法中，氨基烷基二醇具有式(I):<formula>formula see original document page 9</formula>其中R是具有2至20个碳原子的二价亚烷基，例如具有5个碳原子的二 价亚垸基。更优选地，在上述方法中，第一中间体化合物衍生自式IIA的节基烯胺<formula>formula see original document page 9</formula>其中W是具有1至20个碳原子的垸基，最优选为甲基。在再一个实施方案中，本专利技术包括一种用于合成HOCH2CH2CH(NH2)CH2CH2OH的方法，该方法包括制备第一中间体化合物，第一中间体化合物具有结构(n'):<formula>formula see original document page 10</formula>由第一中间体制备第二中间体，第二中间体具有式(ni'):<formula>formula see original document page 10</formula>其中TsO—是对甲苯磺酸根。在再另一实施方案中，本专利技术包括一种化合物，该化合物包含 羟基封端的二价亚垸基，所述的二价亚垸基具有2至20个碳原 子，最优选具有5个碳原子，更优选氨基连接到在所述亚垸基中 的第3个碳原子上； 氨基，所述的氨基连接到在骨架中的一个碳原子上；和 连接到所述氨基上的保护基团，例如在连接至氨基时降低氨基反 应性的原子或原子团，如甲酰基，乙酰基，三氟乙酰基，苄基， 节氧羰基，叔丁氧羰基，三甲代甲硅烷基，2-三甲代甲硅烷基-乙磺酰基，三苯基甲基和取代的三苯基甲基，烷氧羰基，9-芴基 甲氧羰基，硝基-藜芦基氧羰基，及其组合，最优选为苄基；最优选所述的化合物具有本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于合成氨基烷基二醇的方法，该方法包括以下步骤：制备第一中间体化合物，第一中间体化合物包含：其中氨基官能团包含保护基团的氨基亚烷基二醇。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗伯特O卡安，亨得里克穆尔莱格，查尔斯E塔克，黄沾华，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]