一类萘醌类磷杂环化合物的合成方法技术

本发明专利技术涉及一类新型的萘醌类磷杂环的化合物的合成，特别是涉及在萘醌类磷杂环的磷原子和α－碳原子上置换不同取代基的萘醌类磷杂环化合物的合成，该化合物具有良好的抗肿瘤、抗病毒、杀菌和抗ＨＩＶ等生物活性，并可在临床应用中发展为一类多环醌类杂环的具有抗肿瘤、抗病毒、杀菌和抗ＨＩＶ的新药。但到目前为止，没有一例含磷原子的萘醌类化合物的合成，我们用简单易得的原料一步反应合成了一系列磷杂萘醌类的化合物。其技术方案是：在萘醌类磷杂环的磷原子和α－碳原子上置换不同取代基。本发明专利技术的有益效果：合成方法简单，收率高，体外抗肿瘤效果明显，某些化合物的活性已经接近临床药物阿霉素，因此，这类化合物的将在药物发现中得到重视。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一类新型的萘醌类磷杂环的化合物的合成，特别是涉及在萘醌类磷杂环的磷原子和α-碳原子上置换不同取代基的萘醌类磷杂环化合物的合成，该化合物具有良好的抗肿瘤、抗病毒、杀菌和抗HIV等生物活性，并可在临床应用中发展为一类多环醌类杂环的具有抗肿瘤、抗病毒、杀菌和抗HIV的新药。
技术介绍
萘醌类化合物是一类有效的DNA嵌入剂，通过和细胞中的氧化还原酶作用，破坏DNA的复制，从而达到细胞毒的作用。另一方面，α位氨基取代的含磷衍生物是一类重要的酶抑制剂，将其引入醌的药效基团，能得到双功能基的新型抗癌药物的先导化合物，对癌症的化疗开辟出一条新的希望之路。杂环萘醌的合成一直是药物探索中的一个热点，含有氮原子，硫原子，硒原子的醌类化合物已经被合成出来，药物活性和机理也正在研究中，但到目前为止，没有一例含磷原子的萘醌类化合物的合成，我们用简单易得的原料一步反应合成了一系列磷杂萘醌类的化合物，抗肿瘤活性表明，这些化合物具有很好的效果。
技术实现思路
本专利技术研制了一类萘醌类磷杂环的化合物，此类化合物的统一骨架结构如下 中文名称2-取代-2-氧-3，3-二取代-3，4-二氢-2H-萘稠2，3-e氧氮杂磷烷-5，10-二酮英文名称2-substituent-3，3-disubstitutents-3，4-dihydro-2H-naphthooxazaphosphinane-5，10-dione 2-oxide这类化合物能够被开发用于抗肿瘤、抗病毒、抗HIV活性的药物。本专利技术公开了一类萘醌类磷杂环的化合物的合成工艺方法，其技术方案是萘醌类磷杂环化合物的合成方法，其特点在于萘醌类磷杂环化合物具有统一的骨架 在其磷原子和α-碳原子上置换不同取代基R1为烷基，芳基，烷氧基，胺基，胺基酸残基，羟基；R2为为烷基，环烷基，氢，芳基，杂环芳基，杂环烷基，卤代烷基，R3为为烷基，环烷基，氢，芳基，杂环芳基，杂环烷基，卤代烷基；合成萘醌类磷杂环化合物，包括下属步骤(1)2，3-二氯-1，4-萘醌6.28克溶于30毫升的乙醇中，搅拌下加入含6.39克的亚硝酸钠的水溶液20毫升，升温到80℃，在此温度下继续搅拌3小时，得到的反应混合物冷却到室温，有大量黄色针状晶体析出，抽滤，水洗，将得到的黄色晶体干燥器干燥24小时；(2)将上述黄色晶体5克溶于12毫升的甲醇中，搅拌下加入含40克连二亚硫酸钠的150毫升水溶液，继续搅拌15分钟，将得到的固体转移到烧杯中，在空气中充分露置，得到大量紫色晶体，过滤，水洗，得到的紫色固体干燥器干燥24小时。本专利技术的有益效果合成方法简单，收率高，体外抗肿瘤效果明显，某些化合物的活性已经接近临床药物阿霉素，因此，这类化合物的将在药物发现中得到重视。附图说明无附图具体实施例方式下面结合实施例对本专利技术的具体实施方式作进一步说明萘醌类磷杂环化合物的合成方法，其特点在于萘醌类磷杂环化合物具有统一的骨架 在其磷原子和α-碳原子上置换不同取代基R1为烷基，芳基，烷氧基，胺基，胺基酸残基，羟基；R2为为烷基，环烷基，氢，芳基，杂环芳基，杂环烷基，卤代烷基，R3为为烷基，环烷基，氢，芳基，杂环芳基，杂环烷基，卤代烷基；合成萘醌类磷杂环化合物，包括下属步骤(1)2，3-二氯-1，4-萘醌6.28克溶于30毫升的乙醇中，搅拌下加入含6.39克的亚硝酸钠的水溶液20毫升，升温到80℃，在此温度下继续搅拌3小时，得到的反应混合物冷却到室温，有大量黄色针状晶体析出，抽滤，水洗，将得到的黄色晶体干燥器干燥24小时；(2)将上述黄色晶体5克溶于12毫升的甲醇中，搅拌下加入含40克连二亚硫酸钠的150毫升水溶液，继续搅拌15分钟，将得到的固体转移到烧杯中，在空气中充分露置，得到大量紫色晶体，过滤，水洗，得到的紫色固体干燥器干燥24小时。萘醌类磷杂环化合物A类的结构是 其中R1为烷基，芳基，卤代烷基，R2，R3为烷基，环烷基，氢，芳基，杂环芳基，杂环烷基，卤代烷基；合成包括下属步骤将权利要求1所述的步骤(2)得到的紫色晶体0.5克溶于25毫升苯中，搅拌下加入烷氧基二氯化磷0.26摩尔，继续搅拌30分钟后，加入不同的醛和酮0.26摩尔，继续搅拌24小时，过滤，得到的固体物质用乙醇/丙酮重结晶即得到A类化合物，收率75-82％。萘醌类磷杂环化合物B类的结构是 其中R1，R2为烷基，芳基，卤代烷基，各种氨基酸残基，R3，R4为烷基，环烷基，氢，芳基，杂环芳基，杂环烷基，卤代烷基；合成包括下属步骤将权利要求1所述的步骤(2)中得到的紫色晶体0.5克溶于25毫升苯中，搅拌下加入三氯化磷0.26摩尔，继续搅拌30分钟后，加入不同的醛和酮0.26摩尔，继续搅拌24小时，加入不同的胺组分0.26摩尔，搅拌下慢慢加入三乙胺1摩尔，室温继续搅拌12小时。过滤，得到的固体物质用乙醇/丙酮重结晶即得到B类化合物，收率50-78％。萘醌类磷杂环化合物C类的结构是 其中R1，R2为烷基，环烷基，氢，芳基，杂环芳基，杂环烷基，卤代烷基；合成包括下属步骤将权利要求1所述的步骤(2)得到的紫色晶体0.5克溶于25毫升苯，搅拌下加入烷氧基三氯化磷0.26摩尔，继续搅拌30分钟后，加入不同的醛和酮0.26摩尔，继续搅拌24小时，减压浓缩溶剂，残留物中加入25毫升二氯甲烷和2毫升水，室温搅拌24小时后，减压蒸干溶剂，得到的固体物质用乙醇/丙酮重结晶即得到C类化合物，收率78-89％。实施例1中文名称2-烷氧基-2-氧-3，3-甲基-3，4-二氢-2H-萘稠2，3-e氧氮杂磷烷-5，10-二酮英文名称2-Methoxy-3，3-dimethyl-3，4-dihydro-2H-naphthooxazaphosphinane-5，10-dione 2-oxide化合物的结构式 化合物的合成步骤(1)2，3-二氯-1，4-萘醌6.28克溶于30毫升的乙醇中，搅拌下加入含6.39克的亚硝酸钠的水溶液20毫升，升温到80℃，在此温度下继续搅拌3小时，得到的反应混合物冷却到室温，有大量黄色针状晶体析出，抽滤，水洗。将得到的黄色晶体干燥器干燥24小时。(2)将上述黄色固体溶于12毫升的甲醇中，搅拌下加入含40克连二亚硫酸钠的150毫升水溶液，继续搅拌15分钟，将得到的固体转移到烧杯中，在空气中充分露置，得到大量紫色晶体，过滤，水洗。得到的紫色固体干燥器干燥24小时。(3)将上述得到的紫色晶体0.5克溶于25毫升苯，搅拌下加入甲氧基二氯化磷0.26摩尔，继续搅拌30分钟后，加入丙酮0.26摩尔。继续搅拌24小时，过滤，得到的固体物质用乙醇/丙酮重结晶即得到实例化合物。收率75％。波谱数据如下1H NMR(300MHz，CD3Cl/TMS，δppm，JHz)δ1.57(d，3JPCCH＝12.2，3H，CH3)，1.62(d，3JPCCH＝12.1，3H，CH3)，3.97(d，J＝11.1，3H，OCH3)，5.31-5.37(br，1H，NH)，7.65-8.14(m，4H，C6H4)31P NMR(CD3Cl/H3PO4)δ14.7 EI-MSm/z 307.4(M+)Calcd for C14H14NO5PC，54.73；H，4.59；N，4.56；FoundC，54.93；H，4.本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类萘醌类磷杂环化合物的合成方法，其特征在于：萘醌类磷杂环化合物具有统一的骨架：＊＊＊在其磷原子和α－碳原子上置换不同取代基：Ｒ↑［１］为烷基，芳基，烷氧基，胺基，胺基酸残基，羟基；Ｒ↑［２］为为烷基，环烷基，氢，芳基，杂环芳基，杂环烷基，卤代烷基，Ｒ↑［３］为为烷基，环烷基，氢，芳基，杂环芳基，杂环烷基，卤代烷基；合成萘醌类磷杂环化合物，包括下属步骤：（１）２，３－二氯－１，４－萘醌６．２８克溶于３０毫升的乙醇中，搅拌下加入含６．３９克的亚硝酸钠的水溶液２０毫升，升温到８０℃，在此温度下继续搅拌３小时，得到的反应混合物冷却到室温，有大量黄色针状晶体析出，抽滤，水洗，将得到的黄色晶体干燥器干燥２４小时；（２）将上述黄色晶体５克溶于１２毫升的甲醇中，搅拌下加入含４０克连二亚硫酸钠的１５０毫升水溶液，继续搅拌１５分钟，将得到的固体转移到烧杯中，在空气中充分露置，得到大量紫色晶体，过滤，水洗，得到的紫色固体干燥器干燥２４小时。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陈茹玉，王彬，
申请(专利权)人：南开大学，
类型：发明
国别省市：12[中国|天津]