替加氟的硒代卵磷脂类化合物及其合成制造技术

含替加氟的硒代卵磷脂类化合物及其合成涉及有机硒和一种核苷类物质。该化合物的结构式如通式所示：如上式化合物的合成，是将替加氟的环甘油硒代磷脂缀合物与三乙胺在室温下发生亲核开环反应。经抗肿瘤活性测定，本发明专利技术化合物对人体膀胱癌抑制效果比原药替加氟好。

【技术实现步骤摘要】

一种含替加氟的硒代卵磷脂类化合物及其合成，涉及有机硒和一种核苷类物质，具体是替加氟的硒代磷脂衍生物。背景提要磷脂具有广泛的生理活性，大量的磷脂已被合成并证明具有良好的抗癌活性，同时它又是药物的有效载体，对肿瘤组织具有一定的靶向作用；核苷及其类似物在临床上广泛用作抗肿瘤和抗病毒药物；硒是人体必须微量元素，它具有非常明显的防癌、抗癌作用，临床结果表明，有机态硒能极为有效地提高硒的生物利用度及其作为生命必须微量元素的生理功能，且其毒性比无机硒大大降低。其化合物在治疗癌症方面发挥了重大的作用，近几年，将Se引入到药物分子中或合成新的含Se药物是一个研究的热点。但是核苷的硒代卵磷脂类化合物的合成与活性还未见报道。因此，合成这类化合物并研究它们的生物活性，对磷脂类新药的创制将会具有一定的指导意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于合成核苷的硒代卵磷脂类化合物，以期解决核苷类药物疗效低，毒性大等不足。实现本专利技术的技术方案是本专利技术的化合物是一种如通式所示的替加氟的硒卵磷脂类化合物 n＝2，3，6其合成方法为 下面进一详述本专利技术合成的替加氟的硒代卵磷脂类化合物的元素分析用YanacoCHN CORDER MT-3型自动元素分析仪测定。元素分析结果及理化数据见表1。表1.2a～c的31P NMR，元素分析及理化数据Entry n分子式 Rf状态Yield(％)元素分析 分析值(计算值)碳 氢 氮2a 2C35H65FN3O7PSe 0.25 Syrup56 54.9(54.6) 8.47(8.45) 5.45(5.46)2b 3C36H67FN3O7PSe 0.28 Syrup63 55.3(55.2) 8.67(8.66) 5.37(5.34)2c 6C39H73FN3O7PSe 0.35 Syrup68 56.9(56.7) 8.83(8.85) 5.12(5.09)说明测定比移值Rf所用的流动相是氯仿/甲醇(9∶1)；收率是柱层析后的产率。用BRUKER AC-P400HE型仪测定31P NMR(85％H3PO4为外标)，和1H NMR(以TMS为内标)，结果见表2。表2.2a～c核磁共振氢谱及31P NMR如下2a1H NMR(δppm)0.879(t，J＝6.4Hz，3H，C15H30CH3)；1.213～1.298(s，26H(CH2)13)，1.337(t，J＝7.2Hz，9H，N(CH2CH3)3)，1.531～1.548(m，2H，O CH2C15H31)，1.880～1.952(m，1H，1/2 CH2CHN)，2.008～2.049(m，1H，1/2 CH2CHN)，2.175～2.192(m，1H，1/2 CH2CH2OCHN)；2.302～2.410(m，1H，1/2 CH2CH2OCHN)，3.009～3.165(m，6H，N( CH2CH3)3)，3.416～4.387(m，13H)，5.975(N(CH2CH3)3)，7.360～7.383(d，J＝6Hz，1H，CHCF).31P NMR55.782，56.083，56.234，56.507ppm. 2b1H NMR(δppm)0.879(t，J＝6.4Hz，3H，C15H30CH3)；1.215～1.299(s，28H(CH2)13，OCH2CH2CH2N)；1.339(t，J＝7.2Hz，9H，N(CH2CH3)3)，1.533～1.552(m，2H，O CH2C15H31)，1.883～1.955(m，1H，1/2 CH2CHN)，2.010～2.051(m，1H，1/2 CH2CHN)，2.179～2.195(m，1H，1/2 CH2CH2OCHN)；2.305～2.413(m，1H，1/2 CH2CH2OCHN)，3.011～3.167(m，6H，N( CH2CH3)3)，3.419～4.391(m，13H)，5.975(N(CH2CH3)3)，7.363～7.386(d，J＝6Hz，1H，CHCF).31P NMR55.653，55.956，56.013，56.327ppm. 2c1H NMR(δppm)0.879(t，J＝6.4Hz，3H，C15H30CH3)；1.215～1.332(s，36H(CH2)13，OCH2( CH2)4CH2N)；1.342(t，J＝7.2Hz，9H，N(CH2CH3)3)，1.536～1.559(m，2H，O CH2C15H31)，1.887～1.965(m，1H，1/2 CH2CHN)，2.013～2.058(m，1H，1/2 CH2CHN)，2.183～2.225(m，1H，1/2 CH2CH2OCHN)；2.317～2.469(m，1H，1/2 CH2CH2OCHN)，3.015～3.178(m，6H，N( CH2CH3)3)，3.422～4.395(m，13H)，5.978(N(CH2CH3)3)，7.363～7.386(d，J＝6Hz，1H，CHCF).31P NMR55.332，55.635，55.938，56.257ppm. 我们研究了化合物(2a～c)对人体对膀胱癌细胞T-24抑制作用的体外试验，本试验选用体外连续培养的膀胱癌细胞株。细胞培养于含10％胎牛血清的DMEM高糖培养基，37℃、5％CO2条件下；细胞倍增时间为24～30h.以替加氟作为参照。其结果见表3。表3化合物2a～c对膀胱癌细胞T-24抑制作用(半数置死量IC50，μg/ml)Entry Tegafur2a 2b 2cT-24 1277.03.512从表3可知，化合物2a～c对膀胱癌细胞T-24生长抑制效果远优于原药替加氟，说明硒的引入，增强了抗癌活性。合成路线设计方案开环是有机反应中的一类重要反应。在合成天然产物及其衍生物方面有巨大应用，卵磷脂的合成是通过1.3.2-二氧磷杂环戊烷的开环，我们设计替加氟的硒代卵磷脂类化合物的合成通过三乙胺对替加氟的环甘油硒代磷脂缀合物的亲核开环来实现。化合物(1a～c)与三乙胺发生开环反应在室温下即能进行，得目标分子(2a～c)。硒代卵磷脂类化合物是一类结构新型的化合物。其光谱性质未见文献报道，通过与其相应的硫代卵磷脂类化合物的光谱性质的比较，我们可以确定其结构。首先通过比较反应物与产物的1H NMR，可以确定已经引入了(CH3CH2)3N基团。在产物分子中，它除了具有与原料基本相同的1H NMR值外，在δ1.33处有一个三重峰，在δ3.16处有一个四重峰。这些都表明(CH3CH2)3N基团的存在。反应物环甘油硒磷脂缀合物的31P NMR值为δ87ppm左右，而生成物的31P NMR值为δ55ppm左右，表明反应物已经发生了转化。产物为下列结构 前面，我们报道了替加氟的硫代卵磷脂类化合物的31P NMR值为δ62ppm左右。硒代卵磷脂类化合物与硫代卵磷脂类化合物的31P NMR值之差异，可归结于硒的电负性比硫小的原故。其反应机理可以认为是亲核试剂进攻甘油骨架上位阻较小碳原子的侧面而形成目标产物。 化合物(2a～c)与(1a～c)相比，性质有本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含替加氟的硒代卵磷脂类化合物，其特征在于该化合物的通式为：＊＊＊ｎ＝２，３，６。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：许新华，陈雄，周冰，
申请(专利权)人：湖南大学，
类型：发明
国别省市：43[中国|湖南]