含硒化合物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及一种如式I所示的含硒化合物在制备癌症化学预防剂和治疗剂中的应用。实验证实所述式（I）化合物能够显著诱导醌还原酶的表达，并且在具有醌还原酶诱导活性的浓度条件下（20 μM）无明显细胞毒作用，可作为有效的癌症化学预防剂或治疗剂。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于生物医药领域，具体地涉及一种含硒化合物及其制备方法和用途。
技术介绍
癌症是全世界罹患疾病和导致死亡的首要原因，并且由于现代技术延长了预期寿命，因此预计癌症仍会增加。在细胞的生命期中，偶尔会发生被称为“突变”的DNA微小变化。在这些突变中，某些突变（称为“沉默突变”）不导致细胞功能的任何本质变化，而另一些突变可改变细胞的作用方式。多种机制均可以阻止已发生突变的细胞继续进行细胞周期，并且如果遗传错误得不到纠正，这些细胞将通过被称为“细胞凋亡”的过程而“自杀”。然而，如果突变发生在参与细胞周期调控的蛋白质中，这可导致失控的细胞增殖（称为肿瘤形成），其可进一步发展成癌症。癌细胞通常对机体具有不利影响。癌症可通过恶性肿瘤细胞侵入邻近组织来扩散，也可通过已知为“转移”的过程来扩散，在“转移”过程中恶性细胞从肿瘤块脱离并扩散至较远的部位。在许多不同类型的组织中，癌症表现为多种形式，并可以其侵入和侵袭程度来表征。癌症作为活宿主生物中的异常组织块而发生，它从宿主中接收营养而不依赖于宿主地过度增殖，并且破坏宿主机体。人体器官由大量细胞构成。当人体的正常细胞变成异常细胞并且该异常细胞不加检查地分裂和增殖时，就发生癌症。尽管遗传因素与癌症的发病密切相关，但环境因素也对个体是否发生癌症产生重要影响。癌症在发达国家尤其普遍。有报道称，导致癌症的原因是对农药、杀虫剂等的使用增加（因此这类物质在食品中的残留量增加），对包含添加剂（如食品防腐剂和着色剂）的加工食品的消费增加，对水、土壤和空气的污染的增加，现代生活的压力，活动的减少，油腻的饮食习惯所引起的肥胖，等等。近年来，还有人指出，当正常细胞的细胞信号系统发生故障，当癌症基因被激活，或当抑癌基因发生故障时，就引发癌症。目前存在多种癌症治疗方法，如手术治疗，化学疗法和放射疗法。手术治疗方法在早期阶段有效地去除癌症，但是，缺点是有时不得不摘除器官，这会导致副作用，并且具有癌症扩散至其他器官的不确定性。放射治疗有利于有效地治疗在一个特定器官发生的癌症，但是有以下缺点：因为辐射而使患者暴露于其他癌症风险，无法防止癌细胞扩散到其他器官，并且在治疗过程中患者要承受很大的痛苦。化学疗法通常使用抗癌药物进行，但是已知抗癌药物的毒性不仅作用于癌细胞，也作用于患者的正常细胞，造成副作用。因此，要开发有更高的癌细胞选择性和尽可能小的毒性的新抗癌药物。硒是机体生命活动不可缺少的一种微量元素。近年来，人们对硒化合物特别是有机硒化合物进行了研究，试图从中发现有抗癌或抗肿瘤活性的化合物。例如，EI-Bayoumy等［KEl-Bayoumy，DrugsFuture,1997，22(5):539～545］研究发现，苄基硒氰化物在DMBA诱导的乳腺癌小鼠模型中表现出抗肿瘤作用。与亚硒酸钠相比，苄基硒氰化物的抗癌活性更高，但其本身具有强烈的异味，且存在导致患者体重显著下降的副作用。依布硒啉(ebselen，2-苯基-1,2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)和乙烷硒啉(1,2-[二(1,2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)]乙烷是两个已经进入临床试验阶段的有机硒化合物。研究表明，依布硒啉的作用机制主要是通过抑制靶酶-硫氧环蛋白还原酶的活性，调节其下游信号传导通路及其抗肿瘤凋亡通路，实现药物的抗肿瘤作用，生物活性和低毒性则可能与其环状硒酰胺结构或苯并异硒唑酮含硒杂环有关（HJReich，等J.Am.Chem.Soc.，1987，109(18):5549-5551）；乙烷硒啉是硫氧还蛋白还原酶抑制剂，乙烷硒啉分子中含有2个苯并异硒唑酮结构，收到了协同增效的效果，活性优于依布硒啉。尽管发现了上述有机硒化合物，但现有的有机硒化合物仍存在抗癌效力有待进一步提高、抗癌谱有限，以及化合物结构类型有限等问题，远远不能满足人类对于癌症预防和治疗的日益增长的需求。因此，开发出更好效果的抗癌药物，特别是有机硒化合物已成为迫切的需要。因此，现有技术仍迫切需要新的有良好效果的癌症预防剂或治疗剂。
技术实现思路
本专利技术人经过大量实验研究，意外发现了一种含硒有机化合物，具有出乎意料的预防和治疗癌症的生物活性。所述化合物可有效用于多种癌症的治疗和/或预防。本专利技术提供了化学名为2',3',4',5'-四乙酰基-N(3)-核黄素乙酸苯硒酯的下式Ｉ的化合物：在另一方面，本专利技术还提供了上述2',3',4',5'-四乙酰基-N(3)-核黄素乙酸苯硒酯的制备方法，所述方法包括以下步骤：(i)使式II化合物转变为化合物III，(ii)使式III化合物水解得到化合物IV；和(iii)使式IV化合物与苯硒卤化物反应得到式I化合物。在本专利技术的制备方法中，优选地在步骤（i）中使式II化合物与2-溴乙酸叔丁酯反应得到化合物III。在一个特别优选的实施方案中，采用以下方法制备式I化合物：先将核黄素与醋酐/吡啶混合液反应得到化合物I，即2',3',4',5'-四乙酰基-核黄素，再与2-溴乙酸叔丁酯反应得到化合物II即2',3',4',5'-四乙酰基-N(3)-叔丁氧乙酰基核黄素；核黄素与醋酐的摩尔比为1:1～4，反应温度为0～50oC，反应时间为24小时；2',3',4',5'-四乙酰基-核黄素与2-溴乙酸叔丁酯的摩尔比1:1～2，反应温度为0～40oC，反应时间为10～20小时；继而化合物II与三氟乙酸在二氯甲烷溶剂下反应制得化合物III即2',3',4',5'-四乙酰基-N(3)-核黄素乙酸；化合物II与三氟乙酸的摩尔比为1:2～5，反应温度为0～50℃，反应时间为5～10小时；化合物III在二氯甲烷溶剂中与苯硒氯和三丁基磷反应制得化合物IV，化合物III与苯硒氯的摩尔比为1:1.2～2.5，化合物III与三丁基磷的摩尔比为1:1～4，反应温度为-15℃～0℃，反应时间为0.5～2小时。反应式如下：本专利技术的制备方法简单、产率较高，而且能容易地制备2',3',4',5'-四乙酰基-N(3)-核黄素乙酸苯硒酯。在本专利技术的另一个方面，提供了包含本专利技术式I化合物或其可药用盐和任选的可药用赋形剂和/或载体的药物组合物。在本专利技术的药物组合物中，除了本专利技术的式I化合物或其可药用盐外，还可以另外包含其他药物活性成分。本专利技术的药物组合物可以通过常规技术制备，例如在Remington：TheScienceandPracticeofPharmacy,第19版，1995中所描述的方法，其通过引用并入本文。所述组合物可以以常规形式出现，例如胶囊、片剂、气雾剂、溶液剂、混悬剂或局部施用形式。典型的组合物包含本专利技术化合物和可药用赋形剂或载体。例如，活性化合物通常与载体混合，或者被载体稀释，或者被密封在可以为安瓿、胶囊、小药囊（sachet）、纸或其它容器形式的载体内。当将活性化合物与载体混合时，或者当载体充当稀释剂时，所述载体可以为充当活性化合物的载体、赋形剂或介质的固体、半固体或液体材料。所述活性化合物可以吸附在颗粒状固体载体上（例如容纳在小药囊中）。合适的载体的一些实例为水、盐溶液、醇、聚乙二醇、聚羟基乙氧基化蓖麻油、花生油、橄榄油、明胶、乳糖、白土、蔗糖、糊精、碳酸镁、糖、环糊精、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸或纤维素的低级烷基醚、硅酸、脂肪酸、脂本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I所示的化合物：或其可药用盐。

【技术特征摘要】
1.式I所示的化合物：或其可药用盐。2.制备权利要求1所述的化合物的方法，包括以下步骤：（i）使式II化合物转变为化合物III，（ii）使式III化合物水解得到化合物IV；和（iii）使式IV化合物与苯硒卤化物反应得到式I化合物。3.根据权利要求2所述的方法，其中在步骤（i）中使式II化合物与2-溴乙酸叔丁酯反应...

【专利技术属性】
技术研发人员：贺贤然，
申请(专利权)人：深圳福山生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44