吲唑类化合物在制备预防和/或治疗肺动脉高压中的药物用途制造技术

本发明专利技术涉及吲唑为母核的新型Rho激酶抑制剂(DL0805衍生物)的新药理作用，及其在制备预防、缓解和/或治疗肺动脉高压及其并发症产品中的用途。本发明专利技术的优益之处在于：DL0805衍生物具有舒张肺动脉血管、降低肺动脉压力、保护肺动脉高压所致肺血管损伤、恢复肺组织功能、减轻右心室肥厚和增大、改善心力衰竭和肝功能损伤、显著降低肺动脉高压动物的死亡率、预防和治疗肺动脉高压及其并发症的药理作用。DL0805衍生物目前用已知方法合成，制备工艺成熟，能够提供可靠的化合物来源，是一种理想的治疗肺动脉高压及其并发症的化合物，可应用于制备预防、缓解和/或治疗肺动脉高压及其并发症慢性阻塞性肺气肿、慢性肺源性心脏病、右心衰竭、肝功能损伤的产品。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物
，涉及以吲唑为母核的创新药物DL0805衍生物的，以及DL0805衍生物在制备预防、缓解和/或治疗肺动脉高压及其并发症产品中的用途。技术背景原发性肺动脉高压是一种较少见但却非常严重的疾病。其发病人群年龄偏低，约75％患者集中于20-40岁年龄段，且有约15％患者年龄在20岁以下。目前针对肺动脉高压的发病原因仍没有明确的结论，肺部小动脉原发性增生病变导致血管闭塞可能是其发病的主要原因。当肺动脉高压发生时，病人表现出呼吸困难、心悸、胸痛、咳血、晕厥等症状，晚期会出现缺氧、右心肥大甚至右心衰竭症状，严重时会发生死亡。目前针对这一疾病的治疗手段和药物仍旧十分欠缺，预后情况很差，仅20％患者能够得到较为有效的控制，多数病人在疾病确诊后2-3年内就可能死亡。目前临床上治疗肺动脉高压的一线药物是波生坦，但其治疗效果不尽人意。开发新的能够有效治疗肺动脉高压的药物是一项十分重要和迫切的工作。在本实验室前期工作中通过高通量药物筛选发现一种作用机制新颖的具有舒张血管作用的新型Rho激酶抑制剂，通过结构比较发现其是以吲唑为母核的一类化合物，命名为DL0805衍生物。DL0805衍生物是Rho激酶的强效抑制剂及钙通道阻滞剂，并具有体外舒张血管作用。筛选中心在整合靶点理论指导下，以网点式高通量药物筛选新模式，发现DL0805衍生物防治血管紧张性疾病的新用途，并证明DL0805衍生物对多种离体血管具有显著而突出的舒张作用，在多种心血管系统细胞模型上具有明显的细胞保护作用，已申请知识产权保护(吲唑类化合物、其制备方法及其药物用途。申请号：CN201210172191.0，申请日：
2012年5月29日)。目前针对DL0805衍生物的研究主要集中在体外水平，至今没有文献报道这一类化合物在肺动脉高压的治疗方面的作用。
技术实现思路
本专利技术的要解决的技术问题是提供一种如通式I所示的吲唑类化合物(又称DL0805衍生物)在制备预防、缓解和/或治疗肺动脉高压及其并发症产品中的用途，R1，R2，R3独立的选自氢，卤素，卤代C1-6烷基，C1-6烷基，C1-6烷氧基；R4可选自羰基氧、2个氢原子；R5可选自氢，氰基，酰胺；n＝0,1。优选的R1，R2,R3独立的选自氢，卤素，三卤代C1-4烷基，C1-4烷基，C1-4烷氧基；R4可选自羰基氧，2个氢原子；R5可选自氢，氰基，酰胺；n＝0,1。更优选的化合选自如下群组：本专利技术化合物的用途中，所述的肺动脉高压及其并发症可以选自慢性阻塞性肺气肿。所述的预防、缓解和/或治疗慢性阻塞性肺气肿是通过本专利技术化合物舒张肺动脉血管，降低肺动脉压力，修复肺血管损伤，减轻肺组织器官水肿，减少肺组织病理损伤，改善肺组织功能，降低肺动脉高压的动物死亡率。本专利技术化合物的用途中，所述的肺动脉高压及其并发症可以选自慢性肺源性心脏病、心力衰竭。所述的预防、缓解和/或治疗慢性肺源性心脏病右心衰竭是通过本专利技术化合物减轻肺动脉高压所引起的右心衰竭，改善右心室肥厚和增大症状，降低心脏指数，减少心肌损伤标志酶的漏出，降低其在血清中的含量，恢复心功能。本专利技术化合物的用途中，所述的肺动脉高压及其并发症选自肝功能损伤。所述的预防、缓解和/或治疗肝功能损伤是通过本专利技术化合物降低肝脏指数，减少肝损伤标志酶的漏出，降低其在血清中的含量，恢复肝功能。采用一次性皮下注射野百合碱建立大鼠肺动脉高压模型，在模型建立一周后开始给药，连续给予18天DL0805衍生物。通过在实验终点观察动物死亡情况、心电图变化、主动脉压力及肺动脉压力变化、各脏器指数变化、测定动物血清酶、组织损伤情况及组织形态学变化，判定DL0805衍生物对大鼠肺动脉高压的预防、缓解和治疗作用。本专利技术的另一方面，涉及一种用于预防和/或治疗肺动脉高压及其并发症的药物组合物，其含有预防、缓解和/或治疗有效量的DL0805衍生物，以及任选的药学可接受的载体和/或辅料。所述的药物组合物还包括与其他物质以任何比例合用制成的药物组合物。在本专利技术中，根据施用途径，所述DL0805衍生物的药物组合物可呈选自如下剂型：溶液、混悬液、冻干粉针、乳剂、丸剂、胶囊、粉末、控制释放或持续释放制剂。这些制剂将含有治疗有效量的DL0805衍生物，优选为纯化形式，以及适量的载体，以提供对患者适当给药的形式。本专利技术的DL0805衍生物的药物组合物可以用已知的方法配制，使用几种途径对受试者施用，包括但不限于肠胃外、经口、局部、皮内、肌肉内、腹膜内、皮下、静脉、鼻内途径。优选DL0805衍生物和它药学可接受的衍生物可特别配制为例如吸入或吹入(通过口或鼻)或经口、含化、肠胃外或直肠给药。本专利技术中DL0805衍生物可通过已知方法制备得到。在本专利技术中，所述纯化形式的DL0805衍生物是指基本上纯的吲唑类化合物，尤其是纯度大于80％，优选的大于85％，特别优选的大于90％，甚至更优选的大于95％的吲唑类化合物。所述纯化形式的DL0805衍生物纯度范围可以是例如80-98％。所述的产品包括药品、食品、保健品。有益技术效果本专利技术的特点与优势在于，本专利技术研发的药物DL0805衍生物为新化合物(2012年已申请专利)、目前用已知方法合成、制备工艺成熟，能够提供可靠的化合物来源，具有物质来源可靠、生产成本较低、作用机制新颖、市场前景好等特点。另外，DL0805衍生物具有舒张肺动脉血管、降低肺动脉压力、保护肺动脉高压所致的肺血管损伤、恢复肺组织功能、修复心脏和肝脏等器官损伤、显著降低肺动脉高压动物的死亡率、预防和治疗肺动脉高压的药理作用；具有减轻肺脏、心脏和肝脏组织器官水肿，减少组织器官损伤，改善组织器官功能，防治右
心室肥厚的作用，可应用于制备预防、缓解和/或治疗肺动脉高压及其并发症慢性阻塞性肺气肿、慢性肺源性心脏病、右心衰竭、肝功能损伤的产品。附图说明以下结果基于权利要求书中的化合物22、23，并将其分别命名为D1、D2。图1.DL0805衍生物对肺动脉高压大鼠体重的影响。A-阳性化合物波生坦、法舒地尔，B-D1，C-D2。图2.DL0805衍生物对肺动脉高压大鼠心电图的改善作用。A-正常，B-模型，C-波生坦，D-法舒地尔，E-D1(1mg/kg)，F-D1(3mg/kg)，G-D1(10mg/kg)，H-D2(1mg/kg)，I-D2(3mg/kg)，J-D2(10mg/kg)。图3.DL0805衍生物对肺动脉高压大鼠主动脉压力的影响。A-主动脉收缩压，B-主动脉舒张压，C-大鼠心率。图4.DL0805衍生物降低肺动脉高压大鼠右心室收缩压。图5.DL0805衍生物对肺动脉高压大鼠脏器指数的影响。A-心脏，B-肝脏，C-肺脏。图6.DL0805衍生物对肺动脉高压大鼠右心室肥厚的抑制作用。图7.DL0805衍生物对肺动脉高压大鼠血清中各种酶活性的抑制作用。A-谷丙转氨酶(Alanine aminotransferase，ALT)，B-天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase，AST)，C-乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)。图8.DL0805衍生物对肺动脉高压大鼠血清中NT-proBNP含量的抑制作用。本文档来自技高网...

【技术保护点】
如通式I所示的吲唑类化合物在制备预防、缓解和/或治疗肺动脉高压及其并发症产品中的用途，R1，R2，R3独立的选自氢，卤素，卤代C1‑6烷基，C1‑6烷基，C1‑6烷氧基；R4可选自羰基氧、2个氢原子；R5可选自氢，氰基，酰胺；n＝0,1。

【技术特征摘要】
2015.05.25 CN 20151026848951.如通式I所示的吲唑类化合物在制备预防、缓解和/或治疗肺动脉高压及其并发症产品中的用途，R1，R2，R3独立的选自氢，卤素，卤代C1-6烷基，C1-6烷基，C1-6烷氧基；R4可选自羰基氧、2个氢原子；R5可选自氢，氰基，酰胺；n＝0,1。2.根据权利要求1的用途，其特征在于，R1，R2,R3独立的选自氢，卤素，三卤代C1-4烷基，C1-4烷基，C1-4烷氧基；R4可选自羰基氧，2个氢原子；R5可选自氢，氰基，酰胺；n＝0,1。3.根据权利要求1-2任一项的用途，其特征在于，所述化合选自4.根据权利要求1-3中任一项的用途，其特征在于，所述的肺动脉高压及其并发症选自慢性阻塞性肺气肿。5.根据权利要求4的用途，其特征在于，所述的预防、缓解和/或治疗慢性阻塞性肺气肿是通过权利要求1-3中任一项中所述的化合物舒张肺动脉血管，降低肺动脉压力，修复肺血管损伤，减轻肺组织器官水肿，减少肺组织病理损伤，改善肺组织功能，降低肺动脉高压的动物死亡率。6.根据权利要求1的用途，其特征在于，所述的肺动脉高压及其并发症选自慢性肺源性心脏病、心力衰竭。7.根据权利要求6的用途，其特征在于，所述的预防、缓解和/或治疗慢性肺源性心脏病右心...

【专利技术属性】
技术研发人员：方莲花，谢平，杜冠华，袁天翊，焦晓臻，陈俞材，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：北京;11