有机硒化合物及其治疗用途制造技术

本发明专利技术提供了式(I)化合物在制备用于治疗或预防神经炎症相关疾病和症状的药物中的用途，R

【技术实现步骤摘要】
有机硒化合物及其治疗用途


[0001]本申请涉及药物化学领域，具体来说涉及式(I)化合物、包含所述式(I)化合物的药物组合物以及所述式(I)化合物在制备用于治疗或预防神经炎症相关疾病或症状的药物中的用途。

技术介绍

[0002]神经炎症会导致神经损伤，产生一系列病理生理变化，并导致相关神经疾病和症状发生。相关疾病主要是一组表现在行为、心理活动上的紊乱为主的神经系统疾病。
[0003]老年痴呆症是一种典型的神经炎症相关疾病，其为一种以记忆损伤为主的多种认知功能障碍的神经系统疾病，可分为三种：原发性痴呆、血管性痴呆、其它原因性痴呆。原发性痴呆包括阿尔兹海默病(Alzheimers disease，AD)、帕金森氏病(Parkinson
’
s disease，PD)和皮克病。阿尔兹海默病的主要病理特征为β样淀粉沉积、纤维缠结、基底核胆碱能神经元缺失、海马及皮层神经元广泛丢失及突触改变。最近的研究指出，出现活化的小胶质细胞是AD的另一病理特征。小胶质细胞是中枢神经系统的免疫细胞，作为常驻的免疫和吞噬细胞，在中枢神经系统发挥重要作用。在中枢神经系统的炎症进程中，多种因素可以诱发小胶质细胞的活化。活化的小胶质细胞可以释放包括一氧化氮(NO)、白细胞介素IL-1β、活性氧(ROS)在内的大量神经毒性因子。研究表明，抑制神经炎症可成为防治AD的一个重要策略(CN110638854A)。
[0004]目前，一般认为神经炎症是导致都是多种神经系统疾病发生的重要原因。马春燕等指出，神经炎症机制是抑郁症的主要发生原因，炎症假说认为应激刺激引发炎症过程，并最终导致抑郁症的发生(中国医药导报,2017,14(14):33-35)。Smith等在1991年提出炎症可参与抑郁症病理生理过程(Barbara S Beltz，Michael F Tlusty，Jeanne L Benton，et al.Omega-3fatty acids upregulate adult neurogenesis[J].Neurosci Lett，2007，415(2)：154-158.)，这一学说也得到了大量研究结果的支持。
[0005]帕金森病(Parkinson
’
s disease，PD)是一种以中脑黑质致密部多巴胺能神经元进行性变性、缺失，以及路易小体形成为主要特征的中枢神经系统退行性疾病,其临床表现主要包括静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势障碍等运动症状以及情绪低落、焦虑、睡眠障碍、认知障碍等非运动症状。大量的研究资料显示，小胶质细胞和星型胶质细胞介导的炎症反应在PD的发病过程中起着重要的作用。小胶质细胞是中枢神经系统内重要的免疫感受和效应细胞，黑质区是脑内小胶质细胞分布最丰富的脑区之一，黑质多巴胺能神经元对小胶质细胞介导的炎症反应极其敏感。在神经退行性疾病的发生和发展过程中，过度激活的小胶质细胞可产生一系列的炎性因子，如IL-1β、IFN-γ、NO、IL-6、TNF-α等。这些炎性因子一方面可导致神经元的损伤和丢失，而受损的神经元会释放NO和ROS等，作用于小胶质细胞，促使其释放炎性因子，促进小胶质细胞的进一步激活，从而在神经元损伤和小胶质细胞激活之间形成恶性循环；另一面，这些炎性因子也可激活星型胶质细胞，促使星型胶质细胞释放炎性因子进一步损伤神经元。因此，如何有效抑制神经细胞的炎症反应，减轻胶质细胞
的过度活化成为治疗神经退行性疾病的潜在靶标(CN110623974A)。
[0006]随着近年对多种神经系统病变如阿尔茨海默症、帕金森病、多发性硬化、脑梗塞、进行性肌肉萎缩症、帕金森病和亨廷顿舞蹈病等发病机制的深入探索，越来越多的研究结果表明，小胶质细胞激活介导的脑内慢性炎症反应是神经系统病变的病理特征之一(CN111116595A)。
[0007]尽管已有研究为相关神经炎症相关疾病或症状的治疗阐明了一条途径，但现有化合物包括抗炎药，特别是非甾体抗炎剂仍普遍存在效力不足、安全性受限制等问题，还远远不能满足人类对于相关疾病预防和治疗的日益增长的需求。因此，开发出效果更好、结构类型更新颖的药物化合物，已成为迫切需要。

技术实现思路

[0008]本专利技术人经过大量实验研究，意外发现了一类有机硒衍生物，具有出乎意料的预防和治疗神经炎症相关疾病或症状的生物活性。所述化合物可有效用于多种相关疾病或症状的治疗和/或预防。
[0009]基于上述发现，在第一方面，本专利技术提供了具有下式(I)结构的化合物：R-Se-L-NR1R2R3(I)或其可药用盐，其中，R选自氰基、C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基；L为1至4个碳原子的直链或支链化的亚烷基链；R1、R2、R3可相同或不同，各自独立地表示C1-C4烷基或羟基C1-C4烷基。在本专利技术的优选的实施方案中，R1、R2、R3均为C1-C4烷基或者R1、R2为C1-C4烷基且R3为羟基C1-C4烷基。更优选地，R1、R2、R3均为甲基或者R1、R2为甲基且R3为羟乙基。优选地，L为亚乙基(-(CH2)
2-)或亚丙基(-(CH2)
3-)。在本专利技术的优选的实施方案中，所述式(I)化合物为选自以下的化合物：或其可药用盐。
[0010]在本专利技术的另一个方面，还提供了一种药物组合物，其包含本专利技术的化合物和任
选的药物载体或赋形剂。
[0011]在本专利技术的又一个方面，上述药物组合物还可包含另外的活性药物成分，即第二药物，所述第二药物适于治疗医学上表明施用本专利技术化合物可治疗或预防的相同病症或相关病症。
[0012]在本专利技术的另一方面，还提供了本专利技术的式(I)化合物在制备用于治疗或预防神经炎症相关疾病或症状的药物中的用途。
[0013]本专利技术的多个实施方案提供了使用本专利技术的化合物、组合物或组合的方法，包括向需要治疗其不良状况的患者以足以向所述患者提供有益效果的剂量、频率和持续时间来施用所述化合物、组合物或组合。
附图说明
[0014]图1是表明LPS刺激BV2细胞显著增加NO释放水平的图；
[0015]图2是表明本专利技术化合物显著下调ROS水平的效果的图；
[0016]图3是表明本专利技术化合物显著降低促炎因子IL-1β的释放水平的图。
具体实施方式
[0017]术语“治疗”定义为为了对抵抗疾病、病症或障碍而对患者进行的处理和护理，其包括施用本专利技术化合物以预防症状或并发症的发作、或者减轻症状或并发症、或者治愈或消除疾病、病症或障碍。
[0018]在本专利技术上下文中的“治疗”意指减轻与病症或疾病相关的症状，或者抑制这些症状的进一步发展或恶化，或者防止或预防所述疾病或病症。类似地，本文中使用的本专利技术化合物的“有效量”或“治疗有效量”指完全或部分减轻与所述病症或状况相关的症状、或者停止或减缓这些症状的进一步发展或恶化，或者预防或提供对所述病症或状况之预防的化合物的量。
[0019]当将基团定义为“共价键”时，意指直接邻接该指定基团的基团通过共价键彼此连接。
[本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)化合物R-Se-L-NR1R2R3(I)或其可药用盐，其中，R选自氰基、C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基；L为1至4个碳原子的直链或支链化的亚烷基链；R1、R2、R3可相同或不同，各自独立地表示C1-C4烷基或羟基C1-C4烷基。2.权利要求1的化合物，其中R1、R2、R3均为C1-C4烷基或者R1、R2为C1-C4烷基且R3为羟基C1-C4烷基。3.权利要求1或2的化合物，其中R1、R2、R3均为甲基或者R1、R2为甲基且R3为羟乙基。4.权利要求1至3中任一项的化合物，其中L为-(CH2)

【专利技术属性】
技术研发人员：贺贤然，李少磊，毕秀丽，
申请(专利权)人：深圳福山生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：