一种L-硒-甲基硒代半胱氨酸的合成方法技术

本发明专利技术提供一种合成L-硒-甲基硒代半胱氨酸的方法，该合成方法涉及使用式II化合物或其盐与二甲基二硒醚反应，在MBH4及碱作用下进行“一锅法”反应直接合成L-硒-甲基硒代半胱氨酸，或先合成L-硒-甲基硒代半胱氨酸衍生物，再经水解得到L-硒-甲基硒代半胱氨酸。该合成方法具有应具有反应简单、操作方便、产品收率高、质量好、成本低、适合产业化的优点。适合产业化的优点。

【技术实现步骤摘要】
一种L-硒-甲基硒代半胱氨酸的合成方法


[0001]本专利技术涉及有机合成
，具体涉及一种L-硒-甲基硒代半胱氨酸的合成方法。

技术介绍

[0002]硒元素是人体必需的微量元素，但在人体内不能合成，完全需要通过外界摄入来补充，人体缺硒会引起某些重要器官的功能失调，导致许多严重疾病的发生。硒是多种酶的重要组成部分，在参与人体内代谢方面具有十分重要的作用，其在抗氧化、抗衰老、解毒、排毒、癌性肿瘤的预防等方面也起着重要的作用。此外，硒在抵抗病毒和增强免疫方面也具有十分独特的疗效。
[0003]天然L-硒-甲基硒代半胱氨酸(结构如下所示)，是第21种人体必需氨基酸——L-硒代半胱氨酸的硒甲基化衍生物，它广泛存在于黄芪、大蒜、洋葱和耶菜等植物以及富硒酵母中，相比无机硒的毒性大、吸收差和被限制使用的特性，它具有明确的化学结构、毒性小、生物利用度搞、补硒效果好等优点，并被FDA和CFDA批准推广使用。
[0004][0005]目前其合成方法主要有以下几种：
[0006]文献J.Med.Chem.，1996，39，2040报道了一种L-硒-甲基硒代半胱氨酸的合成方法，合成路线如下所示，该路线以3-氯-L-丝氨酸为起始原料，与二硒化钠反应生成硒代半胱氨酸，然后用金属钠/液氮(-70℃)还原裂解，再用碘甲烷烷基化得到L-硒-甲基硒代半胱氨酸。该方法使用的原料不易得到，涉及超低温和活泼危险金属钠，反应条件苛刻，对工艺设备要求高，不适合产业化生产。
[0007][0008]欧洲专利EP1205471公开了一种L-硒-甲基硒代半胱氨酸的合成方法，合成路线如下所示，以N-叔丁氧酰基-L-丝氨酸为原料，与偶氮二甲酸二酯在三烷(芳)基磷或亚磷酸盐存在下进行缩合反应生成β-内脂，然后与甲硒醇或其盐反应生成N-叔丁氧酰基-L-硒-甲基硒代半胱氨酸，最后脱保护得到产物L-硒-甲基硒代半胱氨酸。该路线中N-叔丁氧酰基-L-丝氨酸-β
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内脂的制备困难，并且涉及的保护剂和试剂价格较高，反应时间长，第二步收率只有28％，工艺总收率较低；甲硒醇沸点低、易挥发、毒性大、难制备、无商品化，其盐不稳定、难于提纯。
[0009][0010]中国专利CN101033208公开了一种DL-硒-甲基硒代半胱氨酸的合成方法，合成路线如下。以α-氨基丙烯酸衍生物为起始原料，首先在碳酸氢钠作用下与甲硒醇或甲硒醇盐进行加成反应生产β-甲硒基-α-氨基丙烯酸衍生物，然后水解皂化、酸化得其羧酸化合物；再在盐酸或硫酸加热水解脱去其氨基的乙酰保护基，最后经氨气或三乙胺中和得到DL-硒-甲基硒代半胱氨酸。该路线起始原料来源困难，国内无商品化，自行合成过程复杂且成本高；甲硒醇沸点低、易挥发、毒性大、难制备、无商品化，其盐不稳定、难于提纯、无商品化；得到的最终产物为DL-硒-甲基硒代半胱氨酸，需要拆分获得目标产物L-硒-甲基硒代半胱氨酸，由此会导致整个工艺路线长、收率低、生产成本高、不利于产业化生产。
[0011][0012]中国专利CN102146050公开了一种DL-硒-甲基硒代半胱氨酸的合成方法，合成路线如下。该方法首先由甲硒醇盐选择性的与2，3-二卤丙腈发生亲核取代反应生产2-卤-3-甲硒基丙腈，然后酸解得到2-卤-3-甲硒基丙酸，经氨化得到DL-硒-甲基硒代半胱氨酸，再经酶拆分得到光学纯目标物。该反应甲硒醇盐不稳定、难于提纯、无商品化。第一步反应的选择性差，收率低；工艺需要拆分得到单一构型的光学活性物质，因此工艺操作繁琐、冗长、总体收率低、工艺成本高。
[0013][0014]上述使用拆分的路线时，消旋体合成方法较复杂，步骤长，而拆分时均需要额外消耗拆分试剂，增加反应步骤和处理环节，收率上损失严重，从而导致拆分制备法的生产成本较高。采用直接化学合成制备法时，相比较具有一定的优势，但存在原料和试剂不易获得、价格昂贵，自制试剂不稳定、纯度差，工艺反应条件苛刻、反应时间长等问题。因此，开发更适合产业化的路线和工艺是十分需要的。

技术实现思路

[0015]为解决现有技术的不足，本专利技术提供了一种合成L-硒-甲基硒代半胱氨酸的方法，该合成方法具有应具有反应简单、操作方便、产品收率高、质量好、成本低、适合产业化的优点。
[0016]根据本专利技术的目的，本专利技术提供了一种L-硒-甲基硒代半胱氨酸的合成方法，其特征在于，该合成方法使用式II化合物及其盐与二甲基二硒醚反应，在MBH4及碱的作用下进行“一锅法”反应生成L-硒-甲基硒代半胱氨酸或其衍生物，即式I化合物，化学反应方程式如下：
[0017][0018]其中，
[0019]X为卤原子，Cl或Br；
[0020]MBH4为LiBH4、NaBH4或KBH4；
[0021]R为H或C
1-C6烷基；
[0022]碱为LiOH、NaOH或KOH。
[0023]式I化合物的盐包括无机酸盐和有机酸盐，所述无机酸例如氢卤酸(例如，氢氯酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸。能通过使化合物与有机酸反应获得药物盐，所述有机酸例如脂肪族或芳香族的羧酸或磺酸，例如甲酸、乙酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、烟酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸或萘磺酸。
[0024]当R为H时，所述式I化合物为L-硒-甲基硒代半胱氨酸或其盐，则L-硒-甲基硒代半胱氨酸或其盐的合成包括以下步骤：
[0025]步骤(1)：L-丝氨酸或其盐经卤化反应合成得到3-卤-L-丝氨酸或其盐；
[0026]步骤(2)：步骤(1)得到的产物与二甲基二硒醚通过“一锅法”合成L-硒-甲基硒代半胱氨酸或其盐；
[0027]以上2步的化学反应方程式如下：
[0028][0029]步骤(1)的卤化反应可使用常规的卤化试剂，包括但不限于SOCl2、SOBr2、POCl3和POBr3等直接卤化得到。
[0030]步骤(2)中3-卤-L-丝氨酸、二甲基二硒醚、MBH4和碱的摩尔比为1∶(1～5)∶(1～5)∶(2～10)。
[0031]当R为C1～C6时，所述式I化合物为L-硒-甲基硒代半胱氨酸酯或其盐，则L-硒-甲基硒代半胱氨酸或其盐的合成包括以下步骤：
[0032]步骤(1)：L-丝氨酸或其盐酯化反应得到L-丝氨酸的酯；
[0033]步骤(2)：步骤(1)得到的产物经卤化反应合成得到3-卤-L-丝氨酸的酯；
[0034]步骤(3)：步骤(2)得到的产物与二甲基二硒醚通过“一锅法”合成得到L-硒-甲基
硒代半胱氨酸的酯；
[0035]步骤(4)：将步骤(3)得到的产物水解得到L-硒-甲基硒代半胱氨酸或其盐；
[0036]以上4步的化学反应方程式如下：
[0037][0038]步骤(1)的酯化反应，可通过与醇反应，在催化剂(浓硫酸、氯化氢气体或SOCl2等)作用下得到。
[0039]步骤(2)的卤化反应可使用常规的卤化试剂，包括但不限于SOCl2、SOBr2、POCl3本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种合成L-硒-甲基硒代半胱氨酸的合成方法，其特征在于，该合成方法使用式II化合物或其盐与二甲基二硒醚反应，在MBH4及碱的作用下进行“一锅法”反应生成L-硒-甲基硒代半胱氨酸或其衍生物，即式I化合物，化学反应方程式如下：其中，X为卤原子，Cl或Br；MBH4为LiBH4、NaBH4或KBH4；R为H或C
1-C6烷基；碱为LiOH、NaOH或KOH。2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，当R为H时，所述式I化合物为L-硒-甲基硒代半胱氨酸或其盐的合成包括以下步骤：步骤(1)：L-丝氨酸或其盐经卤化反应合成得到3-卤-L-丝氨酸或其盐；步骤(2)：步骤(1)得到的产物与二甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：贾强，杨金金，王采奕，马天华，蒋京辰，范才文，
申请(专利权)人：普济生物科技台州有限公司，
类型：发明
国别省市：