描述了式（Ⅰ）的化合物和组合物，适用作抗增殖剂，特别是抗－ＨＰＶ药物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
专利
本专利技术涉及适用于治疗病毒性感染，特别是人乳头瘤病毒的化合物和组合物及其使用方法。背景人乳头瘤病毒(HPV)是世界上最流行的性传播的传染病之一。有100多种不同种类的HPV，其中大多数是无害的。然而，大约有30种是通过性接触传播的。一些种类的HPV导致生殖器疣，其在包括阴道、宫颈、外阴(阴道外的区域)、阴茎和直肠的男人和女人的生殖器区域以单个或多个肿块出现。不过很多感染了HPV的人并没有症状。尽管大多数HPV亚型会导致良性损害，但某些亚型可以导致更严重的损害。由HPV-16和HPV-18引起的肛殖感染虽然不如由HPV-6和HPV-11引起的常见，但是其最常见地与宫颈和肛门组织中称为发育异常的癌变前损害有关。发育异常的患者经常没有症状，只有在筛查后可能发现他们的损害。如果不进行治疗，则高度发育异常可能会转变成癌组织。轻度损害可能自发消退，而其他的可能发展成高度损害。HPV-16和HPV-18最常见地与发育异常有关，尽管一些其他的转化性HPV亚型也与发育异常有关。最近的研究显示，高达89％的HIV阳性同性恋男子会感染这些危险性高的HPV亚型。HIV阳性患者还更可能同时感染多种与危险性较高的发育异常进程有关的HPV亚型。生殖器疣是世界上最常见的性传播疾病，在17-33岁的人群中最流行。所有生殖器疣中近90％产生的原因是HPV-6和HPV-11，但与肿瘤的生长几乎无关。根据美国社会健康协会所说，现在在美国至少有2千万人感染了HPV，每年出现550万性传播的HPV感染新病例。生殖器疣通常形成无痛发痒的肿块，其位于生殖器上或附近，但是不治疗的话可能发展成更大更显著的菜花样生长。与感染生殖器疣的人进行性接触的人大约有三分之二会在接触后的3个月内生长疣。在10-20％生殖器疣的病例中发生生殖器疣的自发消退。然而，即使损害消退，生殖器疣的复发是常见情况，一年后50％复发。难看的损害的结果是，需要经常治疗生殖器疣。最近二十年来的证据使得人们普遍接受了HPV感染对于宫颈癌的形成尽管不是充分的却是必需的观点。宫颈癌中HPV存在率估计为99.7％。据信肛门癌有类似的HPV感染和形成肛门发育异常之间的关系，并且肛门癌与子宫癌是同样的情况。在一项对HIV阴性的患有肛门癌患者的研究中，发现88％的肛门癌中有HPV感染。在美国，2003年预计有12200个宫颈癌新病例和4100个宫颈癌死者，以及4000个肛门癌新病例和500个肛门癌死者。虽然近四十年来由于广泛筛查而使宫颈癌的发生率下降，但是肛门癌的发生率升高。肛门癌发生率的升高可能部分归因于HIV感染，因为HIV阳性患者比普通人群的肛门癌发生率更高。在普通人群中肛门癌的发生率为0.9例/100000人，而在同性恋男性人群中肛门癌的发生率为35例/100000人，在HIV阳性同性恋男性人群中肛门癌的发生率为70-100例/100000人。事实上，由于在感染HIV患者中肛门发育异常的高发病率和肛门癌的增长趋势，所以对于治疗在HIV阳性患者中机会致病性感染的2003 USPHA/IDSA准则将包括用于诊断为肛门发育异常的患者的治疗准则。对于HPV没有已知的治疗。有生殖器疣的治疗方案，尽管它们即使不进行治疗也经常消失。治疗方法取决于诸如生殖器疣的尺寸和部位等因素。在所采用的治疗方案中，使用咪喹莫特乳膏、20％的鬼臼树脂抗有丝分裂剂溶液、0.5％普达非洛溶液、5％的5-氟尿嘧啶乳膏和三氯乙酸。对于孕妇不推荐使用鬼臼树脂或普达非洛，因为它们被皮肤吸收，并可能导致分娩缺陷。5-氟尿嘧啶乳膏也不推荐孕妇使用。小的生殖器疣可以通过冷冻(冷冻破坏法)、灼烧(电烙术)或激光治疗而物理去除。对其他治疗无反应的大疣可能只能通过手术去除。已知生殖器疣在物理去除后会复发，在这些情况下使用α-干扰素直接注入这些疣中。然而，α-干扰素是昂贵的，并且其使用不能降低生殖器疣的复发率。因此对于有效的HPV治疗存在未满足的需求。现在已令人惊讶地发现了满足该需求并且还具有其他益处的化合物。专利技术概述式I的化合物及其药学上可接受的盐， 其中Y1A和Y1B独立地为Y1；RX1和RX2独立地为RX；Y1为＝O、-O(RX)、＝S、-N(RX)、-N(O)(RX)、-N(ORX)、-N(O)(ORX)或-N(N(RX)(RX))；RX独立地为R1、R2、R4、W3或保护基；R1独立地为-H或1～18个碳原子的烷基；R2独立地为R3或R4，其中每个R4独立地被0～3个R3基团所取代或者两个R2基团在碳原子上结合在一起，形成3～8个碳的环，并且该环可以被0～3个R3基团所取代；R3为R3a、R3b、R3c或R3d，条件是，当R3连接到杂原子上时，R3为R3c或R3d；R3a为-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CF3、-CN、N3、-NO2或-OR4；R3b为＝O、-O(R4)、＝S、-N(R4)、-N(O)(R4)、-N(OR4)、-N(O)(OR4)或-N(N(R4)(R4))；R3c为-R4、-N(R4)(R4)、-SR4、-S(O)R4、-S(O)2R4、-S(O)(OR4)、-S(O)2(OR4)、-OC(R3b)R4、-OC(R3b)OR4、-OC(R3b)(N(R4)(R4))、-SC(R3b)R4、-SC(R3b)OR4、-SC(R3b)(N(R4)(R4))、-N(R4)C(R3b)R4、-N(R4)C(R3b)OR4、-N(R4)C(R3b)(N(R4)(R4))、W3或-R5W3；R3d为-C(R3b)R4、-C(R3b)OR4、-C(R3b)W3、-C(R3b)OW3或-C(R3b)(N(R4)(R4))；R4为-H或1～18个碳原子的烷基；2～18个碳原子的烯基或2～18个碳原子的炔基；R5为1～18个碳原子的亚烷基、2～18个碳原子的亚烯基或2～18个碳原子的亚炔基；W3为W4或W5；W4为R6、-C(R3b)R6、-C(R3b)W5、-SOM2R6或-SOM2W5，其中R6为R4，其中每个R4被0～3个R3基团所取代；W5为碳环或杂环，其中W5独立地被0～3个R2基团所取代；和M2为0、1或2。专利技术详述本专利技术提供了下式的化合物及其药学上可接受的盐， 其中A为 Y1A和Y1B独立地为Y1；RX1和RX2独立地为RX；Y1为＝O、-O(RX)、＝S、-N(RX)、-N(O)(RX)、-N(ORX)、-N(O)(ORX)或-N(N(RX)(RX))；RX独立地为R1、R2、R4、W3或保护基；R1独立地为-H或1～18个碳原子的烷基；R2独立地为R3或R4，其中每个R4独立地被0～3个R3基团所取代或者两个R2基团在碳原子上结合在一起，形成3～8个碳的环，并且该环可被0～3个R3基团所取代；R3为R3a、R3b、R3c或R3d，条件是，当R3连接到杂原子上时，R3为R3c或R3d；R3a为-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CF3、-CN、N3、-NO2或-OR4；R3b为＝O、-O(R4)、＝S、-N(R4)、-N(O)(R4)、-N(OR4)、-N(O)(OR4)或-N(N(R4)(R4))；R3c为-R4、-N(R4)(R4)、-SR4、-S(O)R4、-S(O)2R4、-S(O本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐，＊＊＊Ⅰ其中：Ｙ↑［１Ａ］和Ｙ↑［１Ｂ］独立地为Ｙ↑［１］；Ｒ↑［Ｘ１］和Ｒ↑［Ｘ２］独立地为Ｒ↑［Ｘ］；Ｙ↑［１］为＝Ｏ、－Ｏ（Ｒ↑［Ｘ］）、＝Ｓ、－Ｎ（Ｒ↑［Ｘ］）、－Ｎ（Ｏ）（Ｒ↑［Ｘ］）、－Ｎ（ＯＲ↑［Ｘ］）、－Ｎ（Ｏ）（ＯＲ↑［Ｘ］）或－Ｎ（Ｎ（Ｒ↑［Ｘ］）（Ｒ↑［Ｘ］））；Ｒ↑［Ｘ］独立地为Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［４］、Ｗ↑［３］或保护基； Ｒ↑［１］独立地为－Ｈ或１～１８个碳原子的烷基；Ｒ↑［２］独立地为Ｒ↑［３］或Ｒ↑［４］，其中每个Ｒ↑［４］独立地被０～３个Ｒ↑［３］基团所取代或者两个Ｒ↑［２］基团在碳原子上结合在一起，形成３～８个碳的环，并且该环可以被０～３个Ｒ↑［３］基团所取代；Ｒ↑［３］为Ｒ↑［３ａ］、Ｒ↑［３ｂ］、Ｒ↑［３ｃ］或Ｒ↑［３ｄ］，条件是，当Ｒ↑［３］连接到杂原子上时，则Ｒ↑［３］为Ｒ↑［３ｃ］或Ｒ↑［３ｄ］；Ｒ↑［３ａ］为－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＦ↓［３］、－ＣＮ、Ｎ↓［３］、－ＮＯ↓［２］或－ＯＲ↑［４］；Ｒ↑［３ｂ］为＝Ｏ、－Ｏ（Ｒ↑［４］）、＝Ｓ、－Ｎ（Ｒ↑［４］）、－Ｎ（Ｏ）（Ｒ↑［４］）、－Ｎ（ＯＲ↑［４］）、－Ｎ（Ｏ）（ＯＲ↑［４］）或－Ｎ（Ｎ（Ｒ↑［４］）（Ｒ↑［４］））；Ｒ↑［３ｃ］为－Ｒ↑［４］、－Ｎ（Ｒ↑［４］）（Ｒ↑［４］）、－ＳＲ↑［４］、－Ｓ（Ｏ）Ｒ↑［４］、－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［４］、－Ｓ（Ｏ）（ＯＲ↑［４］）、－Ｓ（Ｏ）↓［２］（ＯＲ↑［４］）、－ＯＣ（Ｒ↑［３ｂ］）Ｒ↑［４］、－ＯＣ（Ｒ↑［３ｂ］）ＯＲ↑［４］、－ＯＣ（Ｒ↑［３ｂ］）（Ｎ（Ｒ↑［４］）（Ｒ↑［４］））、－ＳＣ（Ｒ↑［３ｂ］）Ｒ↑［４］、－ＳＣ（Ｒ↑［３ｂ］）ＯＲ↑［４］、－ＳＣ（Ｒ↑［３ｂ］）（Ｎ（Ｒ↑［４］）（Ｒ↑［４］））、－Ｎ（Ｒ↑［４］）Ｃ（Ｒ↑［３ｂ］）Ｒ↑［４］、－Ｎ（Ｒ↑［４］）Ｃ（Ｒ↑［３ｂ］）ＯＲ↑［４］、－Ｎ（Ｒ↑［４］）Ｃ（Ｒ↑［３ｂ］）（Ｎ（Ｒ↑［４］）（Ｒ↑［４］））、Ｗ↑［３］或－Ｒ↑［５］Ｗ↑［３］；Ｒ↑［３ｄ］为－Ｃ（Ｒ↑［３ｂ］）Ｒ↑［４］、－Ｃ（Ｒ↑［３ｂ］）ＯＲ↑［４］、－Ｃ（Ｒ↑［３ｂ］）Ｗ↑［３］、－Ｃ（Ｒ↑［３ｂ］）ＯＷ↑［３］或－Ｃ（Ｒ↑［３ｂ］）（Ｎ（Ｒ↑［４］）（Ｒ↑［４］））；Ｒ↑［４］为－Ｈ或１～１８个碳原子的烷基、２～１８个碳原子的烯基或２～１８个碳原子的炔基；Ｒ↑...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：程小勤，GP库克，MC德赛，E多尔夫勒，何公欣，CU金，WA李，JC罗洛夫，王建英，杨征宇，
申请(专利权)人：吉里德科学公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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