膦酸二酯衍生物及其制造方法技术

本发明专利技术提供一种膦酸二酯衍生物，其由通式（１）表示（式中，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］的至少任意一个表示离去基团）。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及，特别地涉及例如用于GGT(γ-谷氨酰转肽酶(γ-Glutamyltranspeptidase))抑制剂的。
技术介绍
本申请专利技术的膦酸二酯衍生物是文献未记载的新化合物。 另外，作为GGT抑制剂，一般使用阿西维辛(acivicin)(THEJOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY1994by The AmericanSociety for Biochemistry and Molecular Biology，Inc.269卷、No.34、p21435-21439、1994年8月26日发行)。已知该阿西维辛并非仅仅对GGT起使用，对生物体内的其它酶也起使用。 作为其它的GGT抑制剂，已知γ-二羟基硼酰谷氨酸(Biochemistry、2001年发行、40卷、p5804-5811)。但是，γ-二羟基硼酰谷氨酸是可逆的抑制剂，因此难以将γ-二羟基硼酰谷氨酸作为GGT抑制剂实用化。
技术实现思路
因此，本专利技术的主要目的在于提供新型。 该专利技术的其它目的在于，提供具有在生物体内的酶中选择性作用于GGT而使GGT不可逆地失活的抑制活性的。 第1项专利技术为膦酸二酯衍生物，其由通式(1)表示 式中，R1和R2的至少任意一个表示离去基团。 第19项专利技术为2-取代氨基-4-膦酰丁酸的金属盐，其由通式(19)表示 式中，M表示碱金属，R17表示包含可以具有取代基的芳烃基的烷氧羰基。 第20项专利技术是2-取代氨基-4-膦酰丁酸酯，其由通式(20)表示 式中，R18表示可以具有取代基的芳烃基，R17与前述含义相同。 第21项专利技术是膦酸二酯衍生物的制造方法，其特征在于，在由2-氨基-4-膦酰丁酸制造第1项所述的通式(1)表示的膦酸二酯衍生物的过程中，将第19项所述的通式(19)表示的2-取代氨基-4-膦酰丁酸的金属盐作为结晶分离。 第22项专利技术是膦酸二酯衍生物的制造方法，其特征在于，在由2-氨基-4-膦酰丁酸制造第1项所述的通式(1)表示的膦酸二酯衍生物的过程中，将第20项所述的通式(20)表示的2-取代氨基-4-膦酰丁酸酯作为结晶分离。 根据本专利技术，通式(1)表示的膦酸二酯衍生物，可以将生物体内的酶中的GGT选择性惰性化，并且使GGT不可逆地失活。 本专利技术的上述目的、其它目的、特征及优点从以下参照附图进行的实施例详细说明中可以更加明确。 附图说明 图1是表示使实施例8的化合物与大肠杆菌GGT反应时、AMC的荧光强度对化合物的浓度和反应时间的曲线； 图2是表示使实施例8的化合物与人GGT反应时、AMC的荧光强度对化合物的浓度和反应时间的曲线； 图3是表示实施例1～17的化合物中各化合物的芳基的解离常数Ka与大肠杆菌GGT酶失活的2次反应速度常数kon的关系的图； 图4是表示表示实施例1～17的化合物中各化合物的芳基的解离常数Ka与人GGT酶失活的2次反应速度常数kon的关系的图。 具体实施例方式 对本专利技术的膦酸二酯衍生物(1)进行说明。 R1和R2的至少任意一个表示离去基团。离去基团使用解离常数pKa为约12以下的离去基团。例如，作为离去基团，可以列举通式(2)至通式(6)等。 作为R3，可以列举可以具有取代基的芳基、或者可以具有取代基的杂环残基等。芳基可以列举苯基等。R4、R5、R6、R7、R8和R9各自可以列举氢原子、可以具有取代基的烷基、可以具有取代基的芳基、或者吸电子基团等，它们可以相互相同或者不同。吸电子基团可以列举卤素原子、氨基甲酰基、羰基、氰基、烷硫基、芳硫基、或者羧基等。另外，R4～R8的取代基中相邻的两个取代基可以相互结合形成环。 膦酸二酯衍生物(1)中，优选R1为OR10、R2为OR11的膦酸二酯衍生物(21)。 膦酸二酯衍生物(21)中，R10和R11为氢原子以外的基团，OR10和OR11的至少任意一个为离去基团。离去基团可以列举通式(2)至通式(4)所示的取代基等，其中，优选通式(2)的-O-R3，特别优选R3为可以具有取代基的芳基。此时，优选R10为可以具有取代基的烷基、或者可以具有取代基的芳基，R11为可以具有取代基的芳基。另外，OR10和OR11的至少任意一个优选具有与GGT的底物结构相同或者相近的结构。特别是在人GGT的情况下，优选末端碳原子上结合有羧基或其等价体、并且从磷原子上结合的氧原子至末端的原子数即除氢原子以外的原子数为6-8的结构。 以下，对R10中的可以具有取代基的烷基进行说明。 作为可以具有取代基的烷基的取代基，可以列举可以具有取代基的苯基、具有氮的杂环残基、烷硫基、芳硫基、羟基、氨基甲酰基、氨基、胍基、烷氧基、酰胺基、羧基、或者羧基的等价体等。 作为可以具有取代基的烷基的烷链，可以是直链也可以是支链。其中，优选为 作为R12，可以列举可以具有取代基的烷基、可以具有取代基的芳基、或者氢原子等。 作为R12的可以具有取代基的烷基的取代基，可以列举可以具有取代基的苯基、具有氮的杂环残基、烷硫基、芳硫基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨基、胍基、烷氧基、或者酰胺基等。 作为由该可以具有取代基的苯基取代的烷基，优选 等。作为X3，可以列举烷氧基或低级烷基等，作为低级烷基可以列举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基等碳原子数为1-4的直链或支链烷基等。 作为由具有氮的杂环残基取代的烷基，可以列举 等。 作为由羟基取代的烷基，可以列举-CH2OH、或者-CH(CH3)OH等。作为由羧基取代的烷基，可以列举-CH2COOH、或者-CH2CH2COOH等。作为由氨基甲酰基取代的烷基，可以列举-CH2CONH2、或者-CH2CH2CONH2等。作为由氨基取代的烷基，可以列举-(CH2)4NH2等。作为由胍基取代的烷基，可以列举-(CH2)3NHC(＝NH)NH2等。 作为由烷硫基、芳硫基取代的烷基，可以列举-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2S)2、或者-CH2SR12’等。作为由烷氧基取代的烷基，可以列举-CH2OR12’等。作为由酰胺基取代的烷基，可以列举-CH2NHCOR12’等。 R12’不包括氢原子，相当于各酶的底物结构。其中，可以列举可以具有取代基的烷基、可以具有取代基的苄基、可以具有取代基的苯基、或者可以具有取代基的杂环残基等。另外，R12’为R12的下位概念，与R’不同。 作为R12’的可以具有取代基的烷基的取代基，可以列举酰基、烷氧羰基、或者酰胺基等。另外，作为R12’的烷基，优选碳原子数为1-6的烷基。 另外，作为R12的烷基，可以列举-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、或者-CH2CH2R12’等。R12’与上述相同。 另外，作为R12的芳基，可以列举苯基等。 作为R13，可以列举氢原子、或者 等。 n1为0-4的整数，n2为0或1，n3为0-4的整数。其中，n3优选为0或1。另本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种膦酸二酯衍生物，其由通式（１）表示：　＊＊＊　（１）　式中，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］的至少任意一个表示离去基团。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：平竹润，坂田完三，韩立友，
申请(专利权)人：平竹润，韩立友，
类型：发明
国别省市：JP[日本]