本发明专利技术涉及在用金属三羰基络合物进行放射性标记生物分子的方法中用作螯合剂的化合物，所述化合物具有通式（Ⅰ），其中Ｍ为一价阳离子，如Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｔｌ、Ｒｂ、Ｃｓ或烷基铵；Ｒ１为Ｈ、烷基、芳基或生物分子；Ｒ２为Ｈ或侧臂，所述侧臂任选包括生物分子，条件是当Ｒ１为Ｈ时，Ｒ２不为Ｈ或ＣＯＯＨ，且当Ｒ１为烷基或芳基时，Ｒ２不为Ｈ。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】与有机金属络合物的生物医学应用有关的具有配位基序K、BH2或K、BH3的三齿型配体本专利技术涉及新颖的三齿型二或三硼氢化配体，其用于例如生物分子的放 射性标记中。本专利技术还涉及用这些新配体标记的方法，并涉及通过这些配体 标记的化合物。而且，本专利技术还涉及这些标记的化合物在诊断和治疗中的用途。Tc(I)和Re(I)三羰基络合物具有与用于诊断("mTc)或治疗(，^Re)医学 应用的放射性产品的发展的潜在相关性。然而，用于标记生物分子的 /ac-+ (M=Re， Tc)部分的使用暗示了双功能螯合剂的使用。当需要进 行过渡金属与生物活性分子的结合且不影响生物分子的代谢命运和/或结合 结合亲和力时，这是巨大的挑战。对于相对低分子量的生物分子，如CNS或雌激素受体配体，氨基酸和 酶底物或酶抑制剂，这种挑战甚至更高，因为当与金属部分配位后这些小生 物分子应该仍能够以特定方法识别相应受体、酶和/或转运体。因此，所述金 属部分必须尽可能小，且必须具有与生物分子配伍的物理化学性质。本专利技术涉及新颖的配体，其用于使用金属三羰基络合物标记不同类型的 生物分子。在本专利技术中三齿型二或三硼氢化配体得到了发展，其可以通过2个氢原 子和第三个配位臂或通过三个氢原子稳定金属三羰基络合物。具有k、BH2 或k、BH3基序的式II中性有机金属化合物可以用作标记各种生物分子的构 建块，所述生物分子尤其是有放射药学应用潜力的低分子量的生物分子。因此本专利技术涉及通式I的三齿型螯合物<formula>complex formula see original document page 5</formula>(I)其中M为一^介阳离子，例如Li、 Na、 K、 Tl、 Rb、 Cs或烷基铵； Rl为H、烷基、芳基或生物分子；R2为H或侧臂(pendantarm)，所述臂任选为生物分子或包括生物分子， 条件是，当Rl为H时，R2不为H或COOH,且当Rl为烷基或芳基 时，R2不为H。M优选为Li、 Na或K,更优选为Li或Na。所述侧臂可以为配位或非配位臂。所述侧臂优选包含至少 一个杂原子， 如N、 S或O，尤其是当R1不是H时。在优选实施方案中，无论所述侧臂 配位或非配位，其都包含至少一个杂原子。所述烷基可以是环状或非环状、直链或支链、饱和或不饱和的。所述环 状和非环状烷基任选被下述基团取代，例如烷基如曱基、乙基、正丙基或异 丙基，或具有官能团如羧基(-COOH)、面旨(-COOR，其中R为烷基或芳基)、 胺(-NHR，其中R为H、烷基或芳基)、醛(-(CK))H)、羟基(-OH)或巯基(-SH)。 在一个具体实施方案中，烷基是d-C6烷基，尤其是选自下述基团的烷基 曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、 异戊基、新戊基、己基、2-曱基戊基、3-曱基戊基、2，3-二曱基丁基和2,2-二曱基丁基。在一些实施方案中，Rl为选自下述的烷基曱基、乙基、正 丙基和异丙基。当R1为烷基时，尤其优选曱基。所述芳基可以是单环(在环结构中含5-8个原子)或多环(在环结构中含 9-18个原子)，且可以含有或不含烷基取代基，所述取代基如曱基、乙基、 正丙基或异丙基。所述多环芳基可以含有一个或多个非芳香环。任选地，连接在其上的芳基和/或烷基取代基，或烷基(如果R1为烷基) 可以被用于偶联生物分子的下述官能团取代，所述官能团如羧基(-COOH)、 酯(-COOR，其中R为烷基或芳基)、胺(-NHR，其中R为H、烷基或芳基)、 醛(-(CO)H)、羟基(-OH)或巯基(-SH)。在一些实施方案中，生物分子与Rl的烷基或芳基偶联。在一个具体实施方案中，所述芳基(优选为苯基)任选被一个或多个烷基取代，所述烷基选自曱基、乙基、正丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔 丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基、2-曱基戊基、3-曱基戊基、2，3-二曱 基丁基和2，2-二曱基丁基。当所述芳基为杂环芳香基团时，其含有一个或多个杂原子，如N、 S和 /或O,(如巯基咪唑、巯基"恶唑、巯基蓬唑、吡咯、呋喃、逸吩、咪唑、哺唑、 P塞唑、吡唑、吡啶和嘧咬)。环状配位或非配位臂可含有一个或多个杂原子， 如N、 S和/或0，且为，例如哌咬、p塞唑啉、嗜、唑啉等。这些基团可以包括 或不包括生物分子。本文所用的生物分子为在活体生物体中自然存在的化学化合物/取代 基，或如果其不在活体生物体中自然存在，那么所述生物分子为可以识别在要包括碳和氢，还有氮、氧、磷和/或硫。有时还结合其它元素，如Fe(2+)、 Fe(3+)、 Co(3+)或Zn(2+)，但是这些元素很少出现。当R2为配位或非配位侧臂时，其可以为非环状的(直链或支链)，环状 的(即含有原子团中的原子形成的环，该环通过几个原子连接到一起而形成， 且该环可以是单环或多环(含有2个或多个的环)，该环可以是饱和的、不饱 和的、芳香的或其混合物(在多环结构的情况时))。当R2为非配位臂时，Rl必须为H。 R2可以为非配位的，这时R2不含 配位原子，如杂原子或基团，或这时含有的配位原子或基团距离硼原子过 远而不能与金属形成配位。当R1为配位时，R2不需要为配位且可以是生物 分子。本文所用的配位臂(coordinating arm)是能够通过离子键或共价键与金属 离子连接的基团。适合用于本专利技术的配位臂的实例为巯基咪唑、巯基噻唑、巯基苯并噻唑、 巯基苯并咪唑、巯基苯并-恶唑、巯基嗜唑、巯基咪唑啉、巯基噻唑啉、巯基 喵唑啉或含有硫醚、羧酸酯或胺的基团。在具体实施方案中，配位侧臂包括 巯基咪唑、巯基p塞唑啉和巯基苯并p塞唑。所述配位臂可任选被下述基团取代烷基、芳基或用于偶联生物分子的 官能团，例如羧基(-COOH)、胺(-NHR或NH2，其中R为上述定义的烷基或 芳基)、搭(-(C二O)H)、羟基(-OH)、巯基(-SH)或面旨(-COOR,其中R为上述 定义的烷基或芳基)。选择适合的配位臂产生强螯合作用且能够将不同生物 分子引入到这些基团的不同位置。所述引入到这些配位基团的取代基可以是直链的、环状的或多环的。适 合取代基的实例包括烷基(选自曱基、乙基、正丙基和异丙基)和芳基(如 任选被选自曱基、乙基、正丙基或异丙基的烷基取代的苯基)。当R2为非配位基团时，R2可以为如上定义的生物分子或烷基或芳基， 其含有用于偶联生物分子的官能团，如羧基(-COOH)、胺(-NHR或-NH2，其 中R为上述定义的烷基或芳基)、醛(-(C:O)H)、羟基(-OH)、巯基(-SH)或酯 (-COOR，其中R为上述定义的烷基或芳基)。根据条件，从上述对于式I的定义中排除的化合物本身没有要求保护， 但是它们仍然适合用于本专利技术的用途方面，其用于生物分子的力文射性标记。 对于所用落入式I定义的化合物无条件地要求该用途的保护。本专利技术的化合物可以通过三羰基金属部分与配位基序k、H2B或k气H3B合成。因此本专利技术一般用于标记生物分子。在一个实施方案中，尤其适合的生 物分子为低分子量的生物分子，如低于1000 Da。下述为非限制性的实例的 列表CNS受体配体、类固醇、糖、氨基酸、酶底物或酶抑制剂，或其它对 于在一些肺瘤细胞中过表达的受体有亲和力的分子。CNS本文档来自技高网...
【技术保护点】
化合物，其适合在用金属三羰基络合物进行放射性标记生物分子的方法中用作螯合剂，所述化合物具有通式Ⅰ ＊＊＊ （Ⅰ） 其中 Ｍ为一价阳离子，如Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｔｌ、Ｒｂ、Ｃｓ或烷基铵； Ｒ１为Ｈ、烷基、芳基或生物分子； Ｒ２为Ｈ或侧臂，所述侧臂任选包括生物分子， 条件是当Ｒ１为Ｈ时，Ｒ２不为Ｈ或ＣＯＯＨ，且当Ｒ１为烷基或芳基时，Ｒ２不为Ｈ。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：伊莎贝尔R桑托斯，安东尼奥MR保罗，
申请(专利权)人：马林克罗特公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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