式Ⅰ所代表的吡唑并［１，５－ａ］嘧啶衍生物及其药物可接受的盐表现出良好的激酶抑制活性。因此，包含所述化合物作为有效成分的药物有望用作激酶所涉及的由蛋白激酶介导的疾病的治疗药或预防药，所述疾病例如炎性疾病、自身免疫性疾病、破骨性疾病（ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｖｅｂｏｎｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、癌症和／或肿瘤生长。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,5－a]嘧啶衍生物的制作方法
本专利技术涉及新的化合物、它们在抑制蛋白激酶中的用途、它们在医药中的用途、特别是在预防和/或治疗各种疾病中的用途，所述疾病包括炎性疾病、癌症、血管发生、糖尿病和神经科疾病。本专利技术也提供用于制备所述化合物的方法、含有它们的组合物以及用于制备所述组合物的方法。
技术介绍
蛋白激酶是催化蛋白的羟基磷酸化的酶家族。预测由人类基因组编码的基因中约2％是编码蛋白激酶。靶蛋白上特定酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸残基的磷酸化可以以几种方式显著改变其功能，所述方式包括活化或抑制酶活性、产生或阻断其它蛋白的结合位点、改变亚细胞定位或控制蛋白稳定性。因此，蛋白激酶在包括代谢、增殖、分化和生存在内的各种细胞过程中是至关重要的(Hunter，T.Cell，1995，80，224-236)。已知在许多需要蛋白激酶作用的不同细胞功能中，有些是某种疾病的治疗性干预的目标(Cohen，P.Nature Rev.Drug Disc.，2002，1，309-315)。已知几种疾病产生于或涉及异常的蛋白激酶活性。在人类中，已知蛋白酪氨酸激酶在包括糖尿病、癌症在内的许多疾病的发展中具有重要作用并且也与各种各样的先天性综合征有关(Robertson，S.C.Trends Genet.2000，16，265-271)。丝氨酸/苏氨酸激酶也代表一类酶，这类酶的抑制剂可能与治疗癌症、糖尿病和各种炎性疾病有关(Adams，J.L.等，Prog.Med.Chem.2001，38，1-60)。影响细胞调节的一个主要机制是通过胞外信号跨膜转导，从而调节细胞内生物化学途径。蛋白磷酸化即代表了一个这样的过程胞内信号通过此过程，从分子传递到分子，最终引起细胞响应。这些信号传导级联受到调节并且经常是重叠的，这是许多蛋白激酶以及磷酸酶的存在的证据。目前据信，各种疾病和/或障碍都是激酶级联的细胞组分异常活化或抑制的结果。迄今已经鉴定了抑制蛋白激酶的三个潜在机制。它们包括假底物机制、腺嘌呤模拟物机制以及通过使用表面而不是活性位点将酶锁定为失活构象(Taylor，S.S.Curr.Opin.Chem.Biol.1997，1，219-226)。迄今为止，绝大多数鉴定/命名的抑制剂主要作用于ATP-结合位点。所述ATP-竞争性抑制剂已经证明，其选择性是由于其靶向ATP-结合位点的保守区更差的能力(Wang，Z.等，Structure 1998，6，1117-1128)。需要提供更多作为蛋白激酶抑制剂的化合物。MAPKAP-K2(促分裂原活化蛋白激酶活化蛋白激酶2)是丝氨酸/苏氨酸激酶，所述酶正好在应激诱导的MAPK途径的p38激酶下游起作用(附图说明图1)。p38激酶途径参与各种应激相关胞外刺激效应的转换，所述刺激例如热激、紫外线、细菌脂多糖和促炎细胞因子。该途径的活化引起转录因子和起始因子的磷酸化，从而影响细胞分裂、细胞凋亡、培养细胞的侵袭力和炎症反应(Martin-Blanco，Bioessays 22，637-645(2000))。p38激酶本身活化除MAPKAP激酶(例如Mnk1/2、PRAK和MSK1)以外的各种蛋白激酶(图1)。这些靶中绝大多数的特异性功能和/或重叠功能尚有待研究。在新型抗炎药的发现上，该途径已成为特别的目标。干预该途径的原有策略涉及对选择性p38激酶抑制剂的开发。所述抑制剂在慢性炎症的基于细胞的模型和动物模型中有效抑制促炎细胞因子的产生(Lee等，Immunopharmacology 47，185-201(2000))。p38激酶剔除小鼠是胚胎致死的。已经证明来自这些胚胎的细胞在基本细胞应答中存在大量异常。这些观察表明，应该谨慎使用p38激酶抑制剂进行长期治疗。开发抗炎药的一个替代策略可以是在MAPKAP-K2水平上抑制该途径。人类MAPKAP-K2在其N端具有两个富含脯氨酸的结构域，接着是激酶结构域和C端调节结构域。该激酶与除MAPKAP-3和MAPKAP-K4之外的其它丝氨酸/苏氨酸激酶的同源性低。C端调节结构域含有二分核定位信号(bipartite nuclear localisation signal)和核输出信号。已经清楚失活MAPKAP-K2的晶体结构(Meng，W.等，J.Biol.Chem.277，37401-37405(2002))。通过苏氨酸残基222和334的选择性磷酸化，由p38激酶激活MAPKAP-K2(Stokoe等，EMBO J.11，3985-3994(1992))。MAPKAP-K2在其C端区内具有两亲性A-螺旋基序，该基序可能阻止底物结合。已经认为p38激酶催化的双重磷酸化能重新定位该基序，导致催化活性的增加(You-Li等，J.Biol.Chem.270，202-206(1995))。在未受刺激的细胞中，MAPKAP-K2存在于核内，而当细胞受到刺激时，则转移到细胞质中。已知该激酶催化大量的核转录因子以及胞质蛋白(例如热激蛋白和5-脂加氧酶)磷酸化(Stokoe等，FEBS Lett.313，307-313(1992)，Werz等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 97，5261-5266(2000)，Heidenreich等，J.Biol.Chem.274，14434-14443(1999)，Tan等，EMBO J.15，4629-4642(1996)，Neufeld，J.Biol.Chem.275，20239-20242(2000))。所有这样的底物均含有独特的氨基酸基序(XX-Hyd-XRXXSXX，其中Hyd是一个大的疏水残基)，所述基序在MAPKAP-K2催化的有效磷酸化中是必须的(Stokoe等，Biochem.J.296，843-849(1993))。目前，MAPKAP-K2是唯一已经鉴定其特异性功能的p38激酶底物。MAPKAP-K2-缺陷型小鼠(MAPKAP-K2-/-)的表型已经清楚表明了MAPKAP-K2在介导炎症反应中的特殊作用(Kotlyarov等，NatureCell Biol 1，94-97(1999))。该小鼠能正常生存，只是炎症反应显著降低。目前，也已经显示，MAPKAP-K2缺乏导致对局部缺血性脑损伤的明显的神经保护作用(Wang等，J.Biol Chem.277，43968-43972(2002))。据信，MAPKAP-K2调节重要促炎细胞因子mRNA的翻译和/或稳定性。认为它通过结合富含AU组件的蛋白磷酸化起作用，所述组件存在于这些细胞因子非翻译区。目前，这些蛋白的身份尚在研究中。因此，MAPKAP-K2代表了在应激诱导激酶级联中干扰炎症反应的一个干预点。
技术实现思路
作为致力于达到以上目的的许多勤勉研究的结果，本专利技术人由于发现了下式I所代表的新型，5-a]嘧啶衍生物及其药物可接受的盐表现出良好的激酶抑制活性，从而完成了本专利技术。换句话说，本专利技术提供下述
技术实现思路
(1)一种下式I化合物及其药物可接受的盐和其它药物可接受的生物可水解衍生物，包括酯、酰胺、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲、溶剂合物、水合物、亲和试剂或前体药物 其中R1为氢、C1-C8任选取代的烷基、C2-C8任选取代的烯基、C2-C8任选取代的炔基、C3-C8任选取代的环烷本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种下式Ⅰ化合物及其药物可接受的盐和其它药物可接受的生物可水解衍生物，包括酯、酰胺、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲、溶剂合物、水合物、亲和试剂或前体药物，＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ↑［１］为氢、Ｃ１－Ｃ８任选取代的烷基、Ｃ２－Ｃ８任选 取代的烯基、Ｃ２－Ｃ８任选取代的炔基、Ｃ３－Ｃ８任选取代的环烷基、Ｃ６－Ｃ１４任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基烯基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的芳基炔基或任选取代的杂环基炔基； Ｒ↑［２］为氢；卤素；－ＣＮ；－ＮＯ↓［２］；－ＣＨＯ；－Ｇ－Ｒ↑［７］，Ｇ为化学键、－Ｃ（＝Ｏ）－或－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－，Ｒ↑［７］为Ｃ１－Ｃ８任选取代的烷基、Ｃ２－Ｃ８任选取代的烯基、Ｃ２－Ｃ８任选取代的炔基、Ｃ３－Ｃ８任选取代的环 烷基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基烯基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的芳基炔基、任选取代的杂环基炔基、－ＯＲ↑［８］，Ｒ↑［８］为氢、Ｃ１－Ｃ８任选取代的烷基、Ｃ３－Ｃ８任选取代的环烷基、Ｃ６－Ｃ１４任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基烷基或任选取代的杂环基烷基，－ＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］，Ｒ↑［９］的定义同Ｒ↑［８］，Ｒ↑［１０］为氢、Ｃ１－Ｃ８任选取代的烷基、Ｃ３－Ｃ８任选取代的环烷基、Ｃ６－Ｃ１４任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂环基烷基或－ＯＣＨ↓［３］，－Ｒ↑［１１］，Ｒ↑［１１］为任选取代的５－７元饱和杂环基，所述杂环基含有１－４个选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的杂原子，Ｃ６－Ｃ１４任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；前提条件是当Ｒ↑［７］为Ｃ６－Ｃ１４任选取代的芳基或任选取代的杂芳基时，则Ｇ不为化学键；－ＮＲ↑［９］Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［１２］，Ｒ↑［９］的定义同Ｒ↑［８］，Ｒ↑［１２］为氢、Ｃ１－Ｃ８任选取代的烷基、Ｃ２－Ｃ８任选取代的烯基、Ｃ２－Ｃ８任选取代的炔基、Ｃ３－Ｃ８任选取代的环烷基、Ｃ６－Ｃ１４任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基烯基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的芳基炔基或任选取代的杂环基炔基；－ＮＲ↑［９］Ｃ（＝Ｘ）ＯＲ↑［１３］，Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１３］可以相同或不同，并且其定义同Ｒ↑［８］，Ｘ为Ｏ、Ｓ、Ｎ－ＣＮ或ＮＨ；－ＮＲ↑［９］Ｃ（＝Ｘ）ＮＲ↑［１３］Ｒ↑［１４...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：片冈健一郎，铃木直贵，小杉知巳，今井穣，牧野弘明，高桑美香，鹈木元，藤野爱子，大上泰弘，山越优子，彬浦聪，DR米彻尔，DJ辛普森，CJ哈里斯，J勒，
申请(专利权)人：帝人制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
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