侧链具有环状胺的维生素D衍生物制造技术

本发明专利技术提供中枢移行性优异的维生素D衍生物或其医药上可接受的盐或溶剂合物。式(1)所表示的维生素D衍生物或其医药上可接受的盐或溶剂合物。溶剂合物。溶剂合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】侧链具有环状胺的维生素D衍生物


[0001]本专利技术涉及作为医药品有用的维生素D衍生物、其医药上可接受的盐或溶剂合物、以及使用它们的治疗剂、进而含有它们的药物组合物。更详细而言，本专利技术的维生素D衍生物是侧链具有环状叔胺的维生素D衍生物，本专利技术还涉及再髓鞘化促进剂、以及作为再髓鞘化促进剂可在临床上应用的多发性硬化、视神经脊髓炎、进行性多灶性白质脑病、多系统萎缩、急性播散性脑脊髓炎、特应性脊髓炎、HTLV
‑
1相关脊髓病、HIV相关白质脑病、克拉伯病、吉兰巴雷综合征、费希尔综合征、慢性炎症性脱髓鞘性多神经病变、腓骨肌萎缩症、帕金森病、精神分裂症、双相型障碍、重性抑郁障碍、自闭症谱系障碍、注意缺陷多动性障碍、强迫性障碍、心理创伤后应激障碍、药物依赖症导致的抑郁、自闭症、阿尔茨海默型痴呆、唐氏综合症、或缺血性脑卒中等的治疗剂，其包含这样的维生素D衍生物、以及其医药上可接受的盐或溶剂合物。

技术介绍

[0002]少突胶质细胞在神经细胞的轴突上形成髓鞘(myelin，髓磷脂)，其主要作用在于通过诱导跳跃传导来提高传导速度。此外，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.下述式(1)所表示的维生素D衍生物或其医药上可接受的盐或溶剂合物：[化学式1]式中，R表示下述式中的Ra、Rb、Rc、Rd或Re的任一结构，[化学式2]R1、R3、R8和R
10
各自独立地表示可被1～3个卤素原子取代的C1～C6烷基、C3～C6环烷基、可被1～3个卤素原子取代的C1～C6烷氧基、卤素原子、或氢原子；R2、R4、R9和R
11
各自独立地表示氢原子、羟基或可被1～3个卤素原子取代的C1～C6烷基，其中，在R1、R3、R8和R
10
各自独立地表示可被1～3个卤素原子取代的C1～C6烷氧基、或卤素原子的情况下，在与该R1、R3、R8、R
10
相同的碳原子上取代的R2、R4、R9、R
11
不是羟基；R6、R7、R
12
、R
13
、R
14
、R
15
、R
16
、R
17
、R
18
、R
19
、R
20
、R
21
、R
22
和R
23
各自独立地表示氢原子、可被1～3个卤素原子取代的C1～C6烷基、或C3～C6环烷基；R1与R2、R3与R4、R6与R7、R8与R9、R
10
与R
11
、R
12
与R
13
、R
14
与R
15
、R
16
与R
17
、R
18
与R
19
、R
20
与R
21
、R
22
与R
23
可相互结合形成元数3～5的环结构；R5表示氢原子、可被1个的
‑
OR
501
基取代的C1～C6烷基、或可被1个的
‑
OR
501
基取代的C3～C6环烷基，R
501
表示氢原子、或C1～C6烷基；R
24
表示氢原子、C1～C3烷基、或C1～C3烷基磺酰基；吡咯烷环(Rb)2位的立体化学表示(R)构型、(S)构型的任一种，X1和X2各自独立地表示氢原子或C1～C3烷基，或X1和X2共同形成亚甲基、或
‑
(CH2)
m
‑
，其中，m为2～5的整数；X3表示CH2基或C＝CH2基，其中，在X1和X2共同形成亚甲基的情况下，X3不是C＝CH2基；n表示1～3的整数；1位羟基的立体化学表示(R)构型、(S)构型的任一种；20位甲基的立体化学表示(R)构型、(S)构型的任一种。2.权利要求1所述的维生素D衍生物或其医药上可接受的盐或溶剂合物，其中，式(1)所表示的维生素D衍生物由下述式(1A)表示：
[化学式3]式中，R表示下述式中的Ra、Rb、Rc、Rd或Re的任一结构，[化学式4]R1、R3、R8和R
10
各自独立地表示可被1～3个卤素原子取代的C1～C6烷基、C3～C6环烷基、可被1～3个卤素原子取代的C1～C6烷氧基、卤素原子、或氢原子；R2、R4、R9和R
11
各自独立地表示氢原子、羟基、或可被1～3个卤素原子取代的C1～C6烷基，其中，在R1、R3、R8和R
10
各自独立地表示可被1～3个卤素原子取代的C1～C6烷氧基、或卤素原子的情况下，在与该R1、R3、R8、R
10
相同的碳原子上取代的R2、R4、R9、R
11
不是羟基；R
12
、R
13
、R
14
、R
15
、R
16
、R
17
、R
18
、R
19
、R
22
和R
23
各自独立地表示氢原子、可被1～3个卤素原子取代的C1～C6烷基、或C3～C6环烷基；R1与R2、R3与R4、R8与R9、R
10
与R
11
、R
12
与R
13
、R
14
与R
15
、R
16
与R
17
、R
18
与R
19
、R
22
与R
23
可相互结合形成元数3～5的环结构；R
24
表示氢原子、C1～C3烷基、或C1～C3烷基磺酰基；X1和X2各自独立地表示氢原子或C1～C3烷基，或X1和X2共同形成亚甲基或
‑
(CH2)
m
‑
，其中，m为2～5的整数；X3表示CH2基或C＝CH2基，其中，在X1和X2共同形成亚甲基的情况下，X3不是C＝CH2基；n表示1～3的整数；20位甲基的立体化学表示(R)构型、(S)构型的任一种。3.权利要求2所述的维生素D衍生物或其医药上可接受的盐或溶剂合物，上述式(1)中，R1、R3、R8和R
10
各自独立地表示可被1～3个氟原子取代的C1～C6烷基、C3～C6环烷基、可被1～3个氟原子取代的C1～C6烷氧基、氟原子或氢原子；R2、R4、R9和R
11
各自独立地表示氢原子、羟基、或可被1～3个氟原子取代的C1～C3烷基，其中，在R1、R3、R5和R7各自独立地表示可被1～3个氟原子取代的C1～C6烷氧基、或氟原子的情况下，在与该R1、R3、R8、R
10
相同的碳原子上取代的R2、R4、R9、R
11
不是羟基；
R
12
、R
13
、R
14
、R
15
、R
16
、R
17
、R
18
、R
19
、R
22
和R
23
各自独立地表示氢原子、或可被1～3个氟原子取代的C1～C6烷基、或C3～C6环烷基；R1与R2、R3与R4、R8与R9、R
10
与R
11
、R
12
与R
13
、R
14
与R
15
、R
16
与R
17
、R
18
与R
19
、R
22
与R
23
可相互结合形成元数3～5的环结构；R
24
表示氢原子、C1～C3烷基、或C1～C3烷基磺酰基；X1和X2各自独立地表示氢原子或甲基、或X1和X2共同形成亚甲基；X3表示CH2基或C＝CH2基，其中，在X1和X2共同形成亚甲基的情况下，X3不是C＝CH2基；n表示1～3的整数；20位甲基的立体化学表示(R)构型、(S)构型的任一种。4.权利要求1～3中任一项所述的维生素D衍生物或其医药上可接受的盐或溶剂合物，其中，R表示Ra。5.权利要求1～3中任一项所述的维生素D衍生物或其医药上可接受的盐或溶剂合物，其中，R表示Rb。6.权利要求1～3中任一项所述的维生素D衍生物或其医药上可接受的盐或溶剂合物，其中，R表示Rc。7.权利要求1～3中任一项所述的维生素D衍生物或其医药上可接受的盐或溶剂合物，其中，R表示Rd。8.权利要求1～3中任一项所述的维生素D衍生物或其医药上可接受的盐或溶剂合物，其中，R表示Re。9.权利要求1所述的维生素D衍生物或其医药上可接受的盐或溶剂合物，其中，式(1)所表示的维生素D衍生物由下述式(1B)表示：[化学式5]式(1)中，R
’
表示下述式中的Rb
’
、Rc
’
或Re
’
的任一种结构，[化学式6]
环烷基、或氢原子，其中，不包括R
14
’
与R
15
’
同时为氢原子的情形；R
14
’
与R
15
’
可相互结合形成元数3～5的环结构；X3表示CH2基或C＝CH2基；1位羟基的立体化学表示(R)构型、(S)构型的任一种。14.权利要求1至权利要求12中任一项所述的维生素D衍生物或其医药上可接受的盐或溶剂合物，其中，X1表示氢原子或甲基，X2表示氢原子，X3表示C＝CH2基。15.权利要求1至权利要求13中任一项所述的维生素D衍生物或其医药上可接受的盐或溶剂合物，其中，X1和X2表示氢原子，X3表示C＝CH2基。16.权利要求1至权利要求13中任一项所述的维生素D衍生物或其医药上可接受的盐或溶剂合物，其中，X1和X2表示氢原子，X3表示CH2基。17.权利要求1至权利要求12中任一项所述的维生素D衍生物或其医药上可接受的盐或溶剂合物，其中，X1和X2共同形成亚甲基，X3表示CH2基。18.下述任一种维生素D衍生物或其医药上可接受的盐或溶剂合物：(1)(1R,3S,Z)
‑5‑
(2
‑
((1R,3aS,7aR,E)
‑
7a
‑
甲基
‑1‑
((S)
‑1‑
((S)
‑3‑
甲基吡咯烷
‑1‑
基)丙烷
‑2‑
基)八氢
‑
4H
‑
茚
‑4‑
亚基)亚乙基)
‑4‑
亚甲基环己烷
‑
1,3
‑
二醇(化合物B001)；(2)(1R,3R)
‑5‑
(2
‑
((1R,3aS,7aR,E)
‑
7a
‑
甲基
‑1‑
((S)
‑1‑
((S)
‑3‑
甲基吡咯烷
‑1‑
基)丙烷
‑2‑
基)八氢
‑
4H
‑
茚
‑4‑
亚基)亚乙基)
‑2‑
亚甲基环己烷
‑
1,3
‑
二醇(化合物B002)；(3)(1R,3R)
‑5‑
(2
‑
((1R,3aS,7aR,E)
‑
7a
‑
甲基
‑1‑
((S)
‑1‑
((R)
‑3‑
甲基吡咯烷
‑1‑
基)丙烷
‑2‑
基)八氢
‑
4H
‑
茚
‑4‑
亚基)亚乙基)
‑2‑
亚甲基环己烷
‑
1,3
‑
二醇(化合物B003)；(4)(1R,3R)
‑5‑
(2
‑
((1R,3aS,7aR,E)
‑
7a
‑
甲基
‑1‑
((S)
‑1‑
((R)
‑3‑
甲基吡咯烷
‑1‑
基)丙烷
‑2‑
基)八氢
‑
4H
‑
茚
‑4‑
亚基)亚乙基)环己烷
‑
1,3
‑
二醇(化合物B004)；(5)(1R,3R)
‑5‑
(2
‑
((1R,3aS,7aR,E)
‑1‑
((S)
‑1‑
((S)
‑3‑
乙基吡咯烷
‑1‑
基)丙烷
‑2‑
基)
‑
7a
‑
甲基八氢
‑
4H
‑
茚
‑4‑
亚基)亚乙基)
‑2‑
亚甲基环己烷
‑
1,3
‑
二醇(化合物B005)；(6)(1R,3R)
‑5‑
(2
‑
((1R,3aS,7aR,E)
‑1‑
((S)
‑1‑
((R)
‑3‑
乙基吡咯烷
‑1‑
基)丙烷
‑2‑
基)
‑
7a
‑
甲基八氢
‑
4H
‑
茚
‑4‑
亚基)亚乙基)
‑2‑
亚甲基环己烷
‑
1,3
‑
二醇(化合物B006)；(7)(1R,3R)
‑5‑
(2
‑
((1R,3aS,7aR,E)
‑1‑
((S)
‑1‑
((S)
‑3‑
乙基吡咯烷
‑1‑
基)丙烷
‑2‑
基)
‑
7a
‑
甲基八氢
‑
4H
‑
茚
‑4‑
亚基)亚乙基)环己烷
‑
1,3
‑
二醇(化合物B007)；(8)(1R,3R)
‑5‑
(2
‑
((1R,3aS,7aR,E)
‑1‑
((S)
‑1‑
((R)
‑3‑
乙基吡咯烷
‑1‑
基)丙烷
‑2‑
基)
‑
7a
‑
甲基八氢
‑
4H
‑
茚
‑4‑
亚基)亚乙基)环己烷
‑
1,3
‑
二醇(化合物B008)；(9)(1R,3S,Z)
‑5‑
(2
‑
((1R,3aS,7aR,E)
‑1‑
((R)
‑1‑
((S)
‑3‑
氟吡咯烷
‑1‑
基)丙烷
‑2‑
基)
‑
7a
‑
甲基八氢
‑
4H
‑
茚
‑4‑
亚基)亚乙基)
‑4‑
亚甲基环己烷
‑
1,3
‑
二醇(化合物B018)；(10)(1R,3S,Z)
‑5‑
(2
‑
((1R,3aS,7aR,E)
‑1‑
((S)
‑1‑
((S)
‑3‑
(二氟甲基)吡咯烷
‑1‑
基)丙烷
‑2‑
基)
‑
7a
‑
甲基八氢
‑
4H
‑
茚
‑4‑
亚基)亚乙基)
‑4‑
亚甲基环己烷
‑
1,3
‑
二醇(化合物B020)；(11)(1R,2S,3S,Z)
‑5‑
(2
‑
((1R,3aS,7aR,E)
‑1‑
((S)
‑1‑
((S)
‑3‑
(二氟甲基)吡咯烷
‑1‑
基)丙烷
‑2‑
基)
‑
7a
‑
甲基八氢
‑
4H
‑
茚
‑4‑
亚基)亚乙基)
‑2‑
甲基
‑4‑
亚甲基环己烷
‑
1,3
‑
二醇(化合物B021)；(12)(1R,3R)
‑5‑
(2
‑
((1R,3aS,7aR,E)
‑1‑
((S)
‑1‑
((S)
‑3‑
(二氟甲基)吡咯烷
‑1‑
基)丙烷
‑2‑
基)
‑
7a
‑
甲基八氢
‑
4H
‑
茚
‑4‑
亚基)亚乙基)环己烷
‑
1,3
‑
二醇(化合物B022)；
(13)(1R,3R)
‑5‑
(2
‑
((1R,3aS,7aR,E)
‑1‑
((S)
‑1‑
((S)
‑3‑
(二氟甲基)吡咯烷
‑1‑
基)丙烷
‑2‑
基)
‑
7a
‑
甲基八氢
‑
4H
‑
茚
‑4‑
亚基)亚乙基)
‑
2亚甲基环己烷
‑
1,3
‑
二醇(化合物B023)；(14)(1R,3S,Z)
‑5‑
(2
‑
((1R,3aS,7aR,E)
‑1‑
((S)
‑1‑
((R)
‑3‑
(二氟甲基)吡咯烷
‑1‑
基)丙烷
‑2‑
基)
‑
7a
‑
甲基八氢
‑
4H
‑
茚
‑4‑
亚基)亚乙基)
‑4‑
亚甲基环己烷
‑
1,3
‑
二醇(化合物B024)；(15)(1R,2S,3S,Z)
‑5‑
(2
‑
((1R,3aS,7aR,E)
‑1‑
((S)
‑1‑
((R)
‑3‑
(二氟甲基)吡咯烷
‑1‑
基)丙烷
‑2‑
基)
‑
7a
‑
甲基八氢
‑
4H
‑
茚
‑4‑
亚基)亚乙基)
‑2‑
甲基
‑4‑
亚甲基环己烷
‑
1,3
‑
二醇(化合物B025)；(16)(1R,3R)
‑5‑
(2
‑
((1R,3aS,7aR,E)
‑1‑
((S)
‑1‑
((R)
‑3‑
(二氟甲基)吡咯烷
‑1‑
基)丙烷
‑2‑
基)
‑
7a
‑
甲基八氢
‑
4H
‑
茚
‑4‑
亚基)亚乙基)环己烷
‑
1,3
‑
二醇(化合物B026)；(17)(1R,3R)
‑5‑
(2
‑
((1R,3aS,7aR,E)
‑1‑
((S)
‑1‑
((R)
‑3‑
(二氟甲基)吡咯烷
‑1‑
基)丙烷
‑2‑
基)
‑
7a
‑
甲基八氢
‑
4H
‑
茚
‑4‑
亚基)亚乙基)
‑
2亚甲基环己烷
‑
1,3
‑
二醇(化合物B027)；(18)(1R,3S,Z)
‑5‑
(2
‑
((1R,3aS,7aR,E)
‑1‑
((S)
‑1‑
((S)
‑3‑
(1,1
‑
二氟乙基)吡咯烷
‑1‑
基)丙烷
‑2‑
基)
‑
7a
‑
甲基八氢
‑
4H
‑
茚
‑4‑
亚基)亚乙基)
‑4‑
亚甲基环己烷
‑
1,3
‑
二醇(化合物B028)；(19)(1R,2S,3S,Z)
‑5‑
(2
‑
((1R,3aS,7aR,E)
‑1‑
((S)
‑1‑
((S)
‑3‑
(1,1
‑
二氟乙基)吡咯烷
‑1‑
基)丙烷
‑2‑
基)
‑
7a
‑
甲基八氢
‑
4H
‑
茚
‑4‑
亚基)亚乙基)
‑2‑
甲基
‑4‑
亚甲基环己烷
‑
1,3
‑
二醇(化合物B029)；(20)(1R,3R)
‑5‑
(2
‑
((1R,3aS,7aR,E)
‑1‑
((S)
‑1‑
((S)
‑3‑
(1,1
‑
二氟乙基)吡咯烷
‑1‑
基)丙烷
‑2‑
基)
‑
7a
‑
甲基八氢
‑
4H
‑
茚
‑4‑
亚基)亚乙基)环己烷
‑
1,3
‑
二醇(化合物B030)；(21)(1R,3R)
‑5‑
(2
‑
((1R,3aS,7aR,E)
‑1‑
((S)
‑1‑
((S)
‑3‑
(1,1
‑
二氟乙基)吡咯烷
‑1‑
基)丙烷
‑2‑
基)
‑
7a
‑
甲基八氢
‑
4H
‑
茚
‑4‑
亚基)亚乙基)
‑
2亚甲基环己烷
‑
1,3
‑
二醇(化合物B031)；(22)(1R,3S,Z)
‑5‑
(2
‑
((1R,3aS,7aR,E)
‑1‑
((S)
‑1‑
((R)
‑3‑
(1,1
‑
二氟乙基)吡咯烷
‑1‑
基)丙烷
‑2‑
基)
‑
7a
‑
甲基八氢
‑
4H
‑
茚
‑4‑
亚基)亚乙基)
‑4‑
亚甲基环己烷
‑
1,3
‑
二醇(化合物B032)；(23)(1R,2S,3S,Z)
‑5‑
(2
‑
((1R,3aS,7aR,E)
‑1‑
((S)
‑1‑
((R)
‑3‑
(1,1
‑
二氟乙基)吡咯烷
‑1‑
基)丙烷
‑2‑
基)
‑
7a
‑
甲基八氢
‑
4H
‑
茚
‑4‑
亚基)亚乙基)
‑2‑
甲基
‑4‑
亚甲基环己烷
‑
1,3
‑
二醇(化合物B033)；(24)(1R,3R)
‑5‑
(2
‑
((1R,3aS,7aR,E)
‑1‑
((S)
‑1‑
((R)
‑3‑
(1,1
‑
二氟乙基)吡咯烷
‑1‑
基)丙烷
‑2‑
基)
‑
7a
‑
甲基八氢
‑
4H
‑
茚
‑4‑
亚基)亚乙基)环己烷
‑
1,3
‑
二醇(化合物B034)；(25)(1R,3R)
‑5‑
(2
‑
((1R,3aS,7aR,E)
‑1‑
((S)
‑1‑
((R)
‑3‑
(1,1
‑
二氟乙基)吡咯烷
‑1‑
基)丙烷
‑2‑
基)
‑
7a
‑
甲基八氢
‑
4H
‑
茚
‑4‑
亚基)亚乙基)
‑
2亚甲基环己烷
‑
1,3
‑
二醇(化合物B035)(26)(1R,3S,Z)
‑5‑
(2
‑
((1R,3aS,7aR,E)
‑1‑
((S)
‑1‑
((R)
‑3‑
(2,2
‑
二氟乙基)吡咯烷
‑1‑
基)丙烷
‑2‑
基)
‑
7a
‑
甲基八氢
‑
4H
‑
茚
‑4‑
亚基)亚乙基)
‑4‑
亚甲基环己烷
‑
1,3
‑
二醇(化合物B036)(27)(1R,3S,Z)
‑5‑
(2
‑
((1R,3aS,7aR,E)
‑1‑
((S)
‑1‑
((S)
‑3‑
(2,2
‑
二氟乙基)吡咯烷
‑1‑
基)丙烷
‑2‑
基)
‑
7a
‑
甲基八氢
‑
4H
‑
茚
‑4‑
亚基)亚乙基)
‑4‑
亚甲基环己烷
‑
1,3
‑
二醇(化合
物B037)；(28)(1R,2S,3S,Z)
‑5‑
(2
‑
((1R,3aS,7aR,E)
‑1‑
((S)
‑1‑
((R)
‑3‑
(2,2
‑
二氟乙基)吡咯烷
‑1‑
基)丙烷
‑2‑
基)
‑
7a
‑
甲基八氢
‑
4H
‑
茚
‑4‑
亚基)亚乙基)
‑2‑
甲基
‑4‑
亚甲基环己烷
‑
1,3
‑
二醇(化合物B038)；(29)(1R,2S,3S,Z)
‑5‑
(2
‑
((1R,3aS,7aR,E)
‑1‑
((S)
‑1‑
((R)
‑3‑
(2,2
‑
二氟乙基)吡咯烷
‑1‑
基)丙烷
‑2‑
基)
‑
7a
‑
甲基八氢
‑
4H
‑
茚
‑4‑
亚基)亚乙基)
‑2‑
甲基
‑4‑
亚甲基环己烷
‑
1,3
‑
二醇(化合物B039)；(30)(1R,3R)
‑5‑
(2
‑
((1R,3aS,7aR,E)
‑1‑
((S)
‑1‑
((R)
‑3‑
(2,2
‑
二氟乙基)吡咯烷
‑1‑
基)丙烷
‑2‑
基)
‑
7a
‑
甲基八氢
‑
4H
‑
茚
‑4‑
亚基)亚乙基)
‑
2亚甲基环己烷
‑
1,3
‑
二醇(化合物B040)；(31)(1R,3R)
‑5‑
(2
‑
((1R,3aS,7aR,E)
‑1‑
((S)
‑1‑
((S)
‑3‑
(2,2
‑
二氟乙基)吡咯烷
‑1‑
基)丙烷
‑2‑
基)
‑
7a
‑
甲基八氢
‑
4H
‑
茚
‑4‑
亚基)亚乙基)
‑
2亚甲基环己烷
‑
1,3
‑
二醇(化合物B041)；(32)(1R,3R)
‑5‑
(2
‑
((1R,3aS,7aR,E)
‑1‑
((S)
‑1‑
((R)
‑3‑
(2,2
‑
二氟乙基)吡咯烷
‑1‑
基)丙烷
‑2‑
基)
‑
7a
‑
甲基八氢
‑
4H
‑
茚
‑4‑
亚基)亚乙基)环己烷
‑
1,3
‑
二醇(化合物B042)；(33)(1R,3R)
‑5‑
(2
‑
((1R,3aS,7aR,E)
‑1‑
((S)
‑1‑
((S)
‑3‑
(2,2
‑
二氟乙基)吡咯烷
‑1‑
基)丙烷
‑2‑
基)
‑
7a
‑
甲基八氢
‑
4H
‑
茚
‑4‑
亚基)亚乙基)环己烷
‑
1,3
‑
二醇(化合物B043)；(34)(1R,3S,Z)
‑5‑
(2
‑
((1R,3aS,7aR,E)
‑1‑
((2S)
‑1‑
(3
‑
羟基
‑3‑
(三氟甲基)吡咯烷
‑1‑
基)丙烷
‑2‑
基)
‑
7a
‑
甲基八氢
‑
4H
‑
茚
‑4‑
亚基)亚乙基)
‑4‑
亚甲基环己烷
‑
1,3
‑
二醇(化合物B044)；(35)(1R,3R)
‑5‑
(2
‑
((1R,3aS,7aR,E)
‑1‑
((2S)
‑1‑
(3
‑
羟基
‑3‑
(三氟甲基)吡咯烷
‑1‑
基)丙烷
‑2‑
基)
‑
7a
‑
甲基八氢
‑
4H
‑
茚
‑4‑
亚基)亚乙基)环己烷
‑
1,3
‑
二醇(化合物B045)；(36)(1R,3R)
‑5‑
(2
‑
((1R,3aS,7aR,E)
‑1‑
((2S)
‑1‑
(3
‑
羟基
‑3‑
(三氟甲基)吡咯烷
‑1‑
基)丙烷
‑2‑
基)
‑
7a
‑
甲基八氢
‑
4H
‑
茚
‑4‑
亚基)亚乙基)
‑2‑
亚甲基环己烷
‑
1,3
‑
二醇(化合物B046)；(37)(1R,3S,Z)
‑5‑
(2
‑
((1R,3aS,7aR,E)
‑1‑
((S)
‑1‑
((S)
‑3‑
(二氟甲氧基)吡咯烷
‑1‑
基)丙烷
‑2‑
基)
‑
7a
‑
甲基八氢
‑
4H
‑
茚
‑4‑
亚基)亚乙基)
‑4‑
亚甲基环己烷
‑
1,3
‑
二醇(化合物B047)；(38)(1R,3S,Z)
‑5‑
(2
‑
((1R,3aS,7aR,E)
‑1‑
((S)
‑1‑
((R)
‑3‑
(二氟甲氧基)吡咯烷
‑1‑
基)丙烷
‑2‑
基)
‑
7a
‑
甲基八氢
‑
4H
‑
茚
‑4‑
亚基)亚乙基)
‑4‑
亚甲基环己烷
‑
1,3
‑
二醇(化合物B048)；(39)(1R,3R)
‑5‑
(2
‑
((1R,3aS,7aR,E)
‑1‑
((S)
‑1‑
((S)
‑3‑
(二氟甲氧基)吡咯烷
‑1‑
基)丙烷
‑2‑
基)
‑
7a
‑
甲基八氢
‑
4H
‑
茚
‑4‑
亚基)亚乙基)
‑2‑
亚甲基环己烷
‑
1,3
‑
二醇(化合物B049)；(40)(1R,3R)
‑5‑
(2
‑
((1R,3aS,7aR,E)
‑1‑
((S)
‑1‑
((R)
‑3‑
(二氟甲氧基)吡咯烷
‑1‑
基)丙烷
‑2‑
基)
‑
7a
‑
甲基八氢
‑
4H
‑
茚
‑4‑
亚基)亚乙基)
‑2‑
亚甲基环己烷
‑
1,3
‑
二醇(化合物B050)；(41)(1R,3R)
‑5‑
(2
‑
((1R,3aS,7aR,E)
‑1‑
((S)
‑1‑
((S)
‑3‑
(二氟甲氧基)吡咯烷
‑1‑
基)丙烷
‑2‑
基)
‑
7a
‑
甲基八氢
‑
4H
‑
茚
‑4‑
亚基)亚乙基)环己烷
‑
1,3
‑
二醇(化合物B051)；
(42)(1R,3R)
‑5‑
(2
‑
((1R,3aS,7aR,E)
‑1‑
((S)
‑1‑
((R)
‑3‑
(二氟甲氧基)吡咯烷
‑1‑
基)丙烷
‑2‑
基)
‑
7a
‑
甲基八氢
‑
4H
‑
茚
‑4‑
亚基)亚乙基)环己烷
‑
1,3
‑
二醇(化合物B052)；(43)(1R,3S,Z)
‑5‑
(2
‑
((1R,3aS,7aR,E)
‑1‑
((S)
‑1‑
((S)
‑3‑
(2,2
‑
二氟乙氧基)吡咯烷
‑1‑
基)丙烷
‑2‑
基)
‑
7a
‑
甲基八氢
‑
4H
‑
茚
‑4‑
亚基)亚乙基)
‑4‑
亚甲基环己烷
‑
1,3
‑
二醇(化合物B053)；(44)(1R,3S,Z)
‑5‑
(2
‑
((1R,3aS,7aR,E)
‑1‑
((S)
‑1‑
((R)
‑3‑
(2,2
‑
二氟乙氧基)吡咯烷
‑1‑
基)丙烷
‑2‑
基)
‑
7a
‑
甲基八氢
‑
4H
‑
茚
‑4‑
亚基)亚乙基)
‑4‑
亚甲基环己烷
‑
1,3
‑
二醇(化合物B054)；(45)(1R,3R)
‑5‑
(2
‑
((1R,3aS,7aR,E)
‑1‑
((S)
‑1‑
((S)
‑3‑
(2,2
‑
二氟乙氧基)吡咯烷
‑1‑
基)丙烷
‑2‑
基)
‑
7a
‑
甲基八氢
‑
4H
‑
茚
‑4‑
亚基)亚乙基)
‑2‑
亚甲基环己烷
‑
1,3
‑
二醇(化合物B055)；(46)(1R,3R)
‑5‑
(2
‑
((1R,3aS,7aR,E)
‑1‑
((S)
‑1‑
((R)
‑3‑
(2,2
‑
二氟乙氧基)吡咯烷
‑1‑
基)丙烷
‑2‑
基)
‑
7a
‑
甲基八氢
‑
4H
‑
茚
‑4‑
亚基)亚乙基)
‑2‑
亚甲基环己烷
‑
1,3
‑
二醇(化合物B056)；(47)(1R,3R)
‑5‑
(2
‑
((1R,3aS,7aR,E)
‑1‑
((S)
‑1‑
((S)
‑3‑
(2,2
‑
二氟乙氧基)吡咯烷
‑1‑
基)丙烷
‑2‑
基)
‑
7a
‑
甲基八氢
‑
4H
‑
茚
‑4‑
亚基)亚乙基)环己烷
‑
1,3
‑
二醇(化合物B057)；(48)(1R,3R)
‑5‑
(2
‑
((1R,3aS,7aR,E)
‑1‑
((S)
‑1‑
((R)
‑3‑
(2,2
‑
二氟乙氧基)吡咯烷
‑1‑
基)丙烷
‑2‑
基)
‑
7a
‑
甲基八氢
‑
4H
‑
茚
‑4‑
亚基)亚乙基)环己烷
‑
1,3
‑
二醇(化合物B058)；(49)(1R,3S,Z)
‑5‑
(2
‑
((1R,3aS,7aR,E)
‑1‑
((S)
‑1‑
((S)
‑3‑
(3,3
‑
二氟丙基)吡咯烷
‑1‑
基)丙烷
‑2‑
基)
‑
7a
‑
甲基八氢
‑
4H
‑
茚
‑4‑
亚基)亚乙基)
‑4‑
亚甲基环己烷
‑
1,3
‑
二醇(化合物B059)；(50)(1R,3S,Z)
‑5‑
(2
‑
((1R,3aS,7aR,E)
‑1‑
((S)
‑1‑
((R)
‑3‑
(3,3
‑
二氟丙基)吡咯烷
‑1‑
基)丙烷
‑2‑
基)
‑
7a
‑
甲基八氢
‑
4H
‑
茚
‑4‑
亚基)亚乙基)
‑4‑
亚甲基环己烷
‑
1,3
‑
二醇(化合物B060)；(51)(1R,3R)
‑5‑
(2
‑
((1R,3aS,7aR,E)
‑1‑
((S)
‑1‑
((S)
‑3‑
(3,3
‑
二氟丙基)吡咯烷
‑1‑
基)丙烷
‑2‑
基)
‑
7a
‑
甲基八氢
‑
4H
‑
茚
‑4‑
亚基)亚乙基)
‑2‑
亚甲基环己烷
‑
1,3
‑
二醇(化合物B061)；(52)(1R,3R)
‑5‑
(2
‑
((1R,3aS,7aR,E)
‑1‑
((S)
‑1‑
((R)
‑3‑
(3,3
‑
二氟丙基)吡咯烷
‑1‑
基)丙烷
‑2‑
基)
‑
7a
‑
甲基八氢
‑
4H
‑
茚
‑4‑
亚基)亚乙基)
‑2‑
亚甲基环己烷
‑
1,3
‑
二醇(化合物B062)；(53)(1R,3R)
‑5‑
(2
‑
((1R,3aS,7aR,E)
‑1‑
((S)
‑1‑
((S)
‑3‑
(3,3
‑
二氟丙基)吡咯烷
‑1‑
基)丙烷
‑2‑
基)
‑
7a
‑
甲基八氢
‑
4H
‑
茚
‑4‑
亚基)亚乙基)环己烷
‑
1,3
‑
二醇(化合物B063)；(54)(1R,3R)
‑5‑
(2
‑
((1R,3aS,7aR,E)
‑1‑
((S)
‑1‑
((R)
‑3‑
(3,3
‑
二氟丙基)吡咯烷
‑1‑
基)丙烷
‑2‑
基)
‑
7a
‑
甲基八氢
‑
4H
‑
茚
‑4‑
亚基)亚乙基)环己烷
‑
1,3
‑
二醇(化合物B064)(55)(1R,3R)
‑5‑
(2
‑
((1R,3aS,7aR,E)
‑1‑
((R)
‑4‑
((S)
‑3‑
(二氟甲基)吡咯烷
‑1‑
基)丁烷
‑2‑
基)
‑
7a
‑
甲基八氢
‑
4H
‑
茚
‑4‑
亚基)亚乙基)环己烷
‑
1,3
‑
二醇(化合物B080)；(56)(1R,3R)
‑5‑
(2
‑
((1R,3aS,7aR,E)
‑1‑
((R)
‑4‑
((R)
‑3‑
(二氟甲基)吡咯烷
‑1‑
基)丁烷
‑2‑
基)
‑
7a
‑
甲基八氢
‑
4H
‑
茚
‑4‑
亚基)亚乙基)环己烷
‑
1,3
‑
二醇(化合物B081)；(57)(1R,3R)
‑5‑
(2
‑
((1R,3aS,7aR,E)
‑1‑
((R)
‑4‑
((S)
‑3‑
(二氟甲氧基)吡咯烷
‑1‑
基)
丁烷
‑2‑
基)
‑
7a
‑
甲基八氢
‑
4H
‑
茚
‑4‑
亚基)亚乙基)环己烷
‑
1,3
‑
二醇(化合物B086)；(58)(1R,3R)
‑5‑
(2
‑
((1R,3aS,7aR,E)
‑1‑
((R)
‑4‑
((R)
‑3‑
(二氟甲氧基)吡咯烷
‑1‑
基)丁烷
‑2‑
基)
‑
7a
‑
甲基八氢
‑
4H
‑
茚
‑4‑
亚基)亚乙基)环己烷
‑
1,3
‑
二醇(化合物B087)；(59)(1R,3S,Z)
‑5‑
(2
‑
((1R,3aS,7aR,E)
‑1‑
((S)
‑1‑
(4
‑
羟基
‑4‑
(三氟甲基)哌啶
‑1‑
基)丙烷
‑2‑
基)
‑
7a
‑
甲基八氢
‑
4H
‑
茚
‑4‑
亚基)亚乙基)
‑4‑
亚甲基环己烷
‑
1,3
‑
二醇(化合物C001)；(60)(1R,3R)
‑5‑
(2
‑
((1R,3aS,7aR,E)
‑1‑
((S)
‑1‑
(4
‑
羟基
‑4‑
(三氟甲基)哌啶
‑1‑
基)丙烷
‑2‑
基)
‑
7a
‑
甲基八氢
‑
4H
‑
茚
‑4‑
亚基)亚乙基)环己烷
‑
1,3
‑
二醇(化合物C002)；(61)(1R,3S,Z)
‑5‑
(2
‑
((1R,3aS,7aR,E)
‑1‑
((R)
‑1‑
(4
‑
羟基
‑4‑
(三氟甲基)哌啶
‑1‑
基)丙烷
‑2‑
基)
‑
7a
‑
甲基八氢
‑
4H
‑
茚
‑4‑
亚基)亚乙基)
‑4‑
亚甲基环己烷
‑
1,3
‑
二醇(化合物C005)；(62)(1R,2S,3S,Z)...

【专利技术属性】
技术研发人员：斋藤博，堀江恭平，须贺明子，贝原侑弥，增子寿弥，
申请(专利权)人：帝人制药株式会社，
类型：发明
国别省市：