毒蕈碱性受体拮抗剂制造技术

式（Ⅰ）化合物，式中：当Ｇ是－ＯＨ时代表单键，当Ｇ是－Ｏ时代表双键；Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环基烷基或杂芳基烷基；Ｒ↓［３］选自氢、羟基、烷氧基、烯氧基或炔氧基；Ｘ选自氧、－ＮＨ、－ＮＲ（其中Ｒ是烷基、烯基、烯基、炔基或芳基）、硫或无原子；Ｈｅｔ是杂环基或杂芳基；ｎ是１－６的整数；式（Ⅰ）化合物是毒蕈碱性受体拮抗剂，它们可用于治疗毒蕈碱性受体介导的呼吸系统、泌尿系统和胃肠道系统的各种疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术一般涉及毒蕈碱性受体拮抗剂，它们可用于治疗毒蕈碱性受体 介导的呼吸系统、泌尿系统和胃肠道系统的各种疾病等。本专利技术也涉及制 备所公开化合物、含有所公开化合物的药物组合物，以及治疗毒蕈碱性受 体介导的疾病的方法。 '
技术介绍
神经递质乙酰胆碱引发的生理作用是通过与两种主要的乙酰胆碱受体类型-烟酸和毒蕈碱乙酰胆碱受体的相互作用介导的。毒蕈碱性受体属于G 蛋白偶联受体超家族，已知存在五种分子上不同的亚型(Mp M2、 M3、 M4 和M5)。这些受体广泛分布在多种器官和组织上，对中枢和外周胆碱能神经传 导的维持至关重要。曾描述过这些受体亚型在脑和其它器官中的区域分布。 (例如，M,亚型主要位于神经元组织，如大脑皮层和自主神经节中，M2亚型 主要存在于心脏和膀胱平滑肌中，M3亚型主要位于平滑肌和唾液腺上 (iVarwre， 323，第411页(1986); Sc/e"ce, 237，第527页(1987))。Cwr. Op/". C/zew. B/o/.， 3，第426页(1999)以及Eglen等，7>e"& /" 尸/wrmaco/. Sc/.， 22，第409页(2001)的综述描述了在不同疾病状况如阿耳 茨海默病、疼痛、泌尿系统疾病、慢性阻塞性肺病等中配体调节毒蕈碱性 受体亚型的生物学潜能。毒蕈碱类型的乙酰胆碱激动剂和拮抗剂的药理学和医用价值参见 Mo/ec由，6，第142页(2001)的综述。Birdsall等，7Ve涵尸/wrm腳/.S"'.， ^，第215页(2001)也小结了用敲除小鼠的不同毒蕈碱性受体研究不同毒蕈 碱性受体亚型作用的最新进展。几乎所有平滑肌都表达M2和M3受体的混合群体。虽然M2-受体是主要的胆碱受体，但较小的M3受体群体似乎在功能上最重要，因为它们介 导这些平滑肌的直接收縮。已知毒蕈碱性受体可用治疗与平滑肌功能失调 有关的各种医学疾病，如膀胱过度活动综合征、肠易激综合征和慢性阻塞 性肺病。然而，抗毒蕈碱药的治疗用途受耐受性差的限制，频繁发生与治 疗有关的副反应如口腔干燥、便秘、视力模糊、头痛、嗜睡和心动过速。 因此，需要具有耙器官选择性的新型毒蕈碱性受体拮抗剂。WO 04/005252公开了用作毒蕈碱性受体拮抗剂的氮杂二环衍生物。 WO 04/004629、 WO 04/052857、 WO 04/067510、 WO 04/014853、 WO 04/014363公开了用作毒蕈碱性受体拮抗剂的3,6-双取代的氮杂二环 己垸衍生物。WO 04/056811公开了用作毒蕈碱性受体拮抗剂的弗莱伟特 (flaxavate)衍生物。WO 04/056810公开了用作毒蕈碱性受体拮抗剂的弗莱 伟特衍生物。WO 04/056767公开了用作毒蕈碱性受体拮抗剂的1-取代的-3-吡咯烷衍生物。WO 99/14200、 WO 03/1027060、 US 6,200,991和WO 00/56718公开了用作毒蕈碱性受体拮抗剂的杂环衍生物。WO 04/089363、 WO 04/089898、 WO 04/069835、 WO 04/089900和WO 04/089364公开了用 作毒蕈碱性受体拮抗剂的取代的氮杂环己垸衍生物。WO 06/018708公开了 用作毒蕈碱性受体拮抗剂的吡咯垸衍生物。WO 06/35303公开了用作毒蕈 碱性受体拮抗剂的氮杂二环衍生物。 / CVzem.， M，第984页(2002)描述了用作选择性M3拮抗剂的环 己基甲基哌啶基-三苯基丙酰胺(cyclohexylmethylpiperidinyl-triphenyl pr叩ioamide)衍生物，它不会作用于其它受体亚型。Med. C/zew.， M，第 610页(1993)描述了某些l-环烷基-l-羟基-l-苯基-3-(4-取代的哌嗪基)-2-丙 酮和相关化合物的合成和抗毒蕈碱活性。/. ^fed CAem.,M，第3065页(1991) 描述了奥昔布宁类似物， 一些取代的7-氨基-l-羟基-5-庚炔-2-酮和相关化合 物的合成和抗毒蕈碱活性。Med CTzem.丄e".， U，第2093页(2005) 描述了奥昔布宁和托特罗定类似物的合成和活性。C/zem. P/z『m. S"//.， 11(4)， 437， 2005公开了噻唑羧酰胺衍生物。本专利技术满足了对于治疗与平滑肌功能失调有关的疾病和呼吸系统的疾病 的毒蕈碱性受体拮抗剂的需要。专利技术概述在一个方面，提供了毒蕈碱性受体拮抗剂，它们可用作安全有效的治疗或 预防性药物，以治疗呼吸系统、泌尿系统和胃肠道系统的各种疾病。也提供了 合成这类化合物的方法在另一方面，提供了含有这类化合物以及可接受载体、赋形剂或稀释剂的 药物组合物，它们可用于治疗呼吸系统、泌尿系统和胃肠道系统的各种疾病。本专利技术也提供了这些化合物的对映异构体、非对映异构体、N氧化物、多 晶型物、药学上可接受的盐和药学上可接受的溶剂合物，以及具有相同活性类 型的代谢物，以及含有这些化合物，其代谢物、对映异构体、非对映异构体、 N氧化物、多晶型物，其药学上可接受的溶剂合物或盐，以及药学上可接受的 载体和任选赋形剂的药物组合物。在说明书下文中列出了其它方面，部分可由说明书明显看出，或者可通过 实施本专利技术学习得到。按照一个方面，提供了具有式I所示结构的化合物和其药学上可接受 的盐、药学上可接受的溶剂合物、对映异构体、非对映异构体、多晶型物 或N氧化物当G是-OH时------代表单键，当G是-0时^^代表双键；Rj和R2独立地选自氢、垸基、烯基、炔基、芳烷基、环烷基、芳基、 杂芳基、杂环基、杂环基垸基或杂芳基垸基； .R3选自氢、羟基、垸氧基、烯氧基或炔氧基；X选自氧、-NH、 -NR(其中R是垸基、烯基、烯基、炔基或芳基)、硫 或无原子；Het是杂环基或杂芳基；式中，n是1-6的整数；限制条件是当R,和R2是苯基、R3是羟基且X是无原子时，Het不 能是饱和的杂环基。将以下定义应用于本文所用术语除非另有说明，术语"垸基"指含有l-20个碳原子的分支或不分支的饱和烃链单价基团。烷基可被独立地选自下组的原子或基团任选地打断 氧、硫、亚苯基、亚磺酰基、磺酰基或-NRa-，其中Ra可以是氢、垸基、环垸基、烯基、环烯基、炔基、芳基、酰基、芳烷基、-C(=0)OR,、 SOmRv 或-C(K))N^J^。该术语所代表的基团的例子有甲基、乙基、正丙基、异 丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正 己基、正癸基、十四垸基等。烷基还可以被一个或多个取代基取代，这些取代基选自烯基、炔基、垸氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰基氨基、酰氧基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、氧、硫代 羰基、羧基、羧基烷基、芳基、杂环基、杂芳基、(杂环基)垸基、环烷氧基、-CI^N-0(C.6烷基)、-CHKN-Nt^C^烷基)、-d^N-NP^C^烷基)-Q-6垸 基、芳硫基、巯基、垸硫基、芳氧基、硝基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、 -NHC(=0)Rx、 -NR、R,、 -C^CONRJ^ -NHC(-O)NRxR,、 -<:(=0)杂芳基、 C(K))杂环基、-O-C(K)本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有式Ⅰ所示结构的化合物及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、对映异构体、非对映异构体、多晶型物或Ｎ氧化物：　＊＊＊　式Ⅰ　式中：　当Ｇ是－ＯＨ时＊代表单键，当Ｇ是－Ｏ时＊代表双键；　Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］独立地选自：氢、烷基、烯基、炔基、芳烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环基烷基或杂芳基烷基；　Ｒ↓［３］选自：氢、羟基、烷氧基、烯氧基或炔氧基；　Ｘ选自：氧、－ＮＨ、－ＮＲ（其中Ｒ是烷基、烯基、烯基、炔基或芳基）、硫或无原子；　Ｈｅｔ是杂环基或杂芳基；和　ｎ是１－６的整数，　限制条件是：当Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］是苯基、Ｒ↓［３］是羟基、Ｘ不是原子时，Ｈｅｔ不能是饱和的杂环基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：N库马，J考尔，VP帕勒，B巴塔，S金达尔，A库格，S古普塔，A雷，S马尔豪特拉，RK施鲁玛拉，
申请(专利权)人：兰贝克赛实验室有限公司，
类型：发明
国别省市：IN[印度]