用于疾病治疗的咪唑并噻唑化合物制造技术

提供了用于调节受体激酶活性以及用于治疗、预防或缓解由受体激酶介导的疾病或病症的一种或多种症状的化合物、组合物和方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术提供了新的小分子化合物、组合物和用于治疗疾病的方法。提 供的化合物是酶活性，如激酶的调节剂，其可用于治疗、预防、或緩解与 酶活性有关的疾病或病症，或其 一 种或多种症状。
技术介绍
蛋白激酶(:PK)是催化蛋白质的酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基上的羟基 基团磷酸化作用的酶。蛋白激酶，尤其是蛋白激酶的受体蛋白酪氨酸激酶(RTK)族，主要作为生长因子受体，在许多细胞功能的信号转导途径控制 方面起着重要作用，例如细胞周期、细胞生长、细胞分化和细胞死亡。受 体蛋白酪氨酸激酶(RPTK)活性的失调或过度、不规律的活性已经在许多疾 病状况下被观察到，包括良性的和恶性的增殖紊乱、炎症紊乱、免疫系统 紊乱，其是由免疫系统不适当的激活引起的，会导致例如自身免疫疾病。对于血小板生长因子受体(PDGFR)族的受体酪氨酸激酶的不规律活 性，作为其中一例，已经发现其与各种增殖紊乱有关联。PDGFR的基因 扩增或上调在患有神经胶质瘤或肉瘤的患者中发生(Kumabe等，Oncogene, 7: 627-633 (1992), Ostman和Heldin Cancer Res.80: 1-38 (2001))。 PDGFR-a的组成性激活已在患有慢性骨髓单核细胞性白血病 (CMML)的患者中被发现(Magnusson等，Bbod 100: 1088-1091 (2002))。 PDGFR-a基因中获得的功能突变和小的缺失也已经在患有胃肠肿瘤(GIST) (Heim'ich等，Science 299 : 708-710 (2003))和患有自发性嗜酸性白细胞增 多综合症(Cools等N. Engl. J. Med, 348: 1201-1214 (2003))的患者中被发 现。PDGFR-卩已经被发现在大多数实体瘤的射'瘤基质中表达，其使得这些 受体成为抗肿瘤治疗的潜在把标(Pietras等，Cancer Cell 3: 439-443 (2003), Pietras等，Cancer Res. 62 : 5476-5484 (2002))。 PDGFR-(3也被发 现在肿瘤脉管系统中表达，有研究建议将PDGFR-(3抑制作用作为一种抗 血管生成治疗的机理。(参见Bergers等J. Clin. Invest. 1〗1 (9) : 1287-1295 (2003), Saharinen等J. Clin. Invest.资111 : 1277-1280 (2003))。PDGFR族的第二成员，Flt3(也称为Flk2)，在造血干细胞的增殖和变 异中起重要作用，该受体的激活突变或超表达在AML中被发现(参见 Heinrich Mini-Reviews,药物化学(2004) 4 (3) : 255-271， Kiyoi等，IntJ Hemato1(2005) 82: 85-92)。许多已知的Flt3抑制剂正开展研究， 一些有望 获得抗AML的临床效果(参见Levis等，l.nt,, H画tol. (2005) 82: 100-107)。 Flt3受体也在大批树突状细胞前体中表达，并且刺激该受体导致这 些前体细胞增殖和分化成为树突细胞(DC).,由于树突细胞是T-细胞介导 的免疫应答(包括自发性免疫应答)的主要引发剂，Flt3抑制作用是下调 DC-介导的炎症和自身免疫应答的机理。研究显示Flt3抑制剂CEP-701能 有效地降低自身免疫脑脊髓炎(EAE)实验，多发性脑硬化老鼠模型中的髓 磷脂损失(参见Whartenby等，PNAS(2005) 102 : 16741-16746)。在患有朗氏细胞組织细胞增多症和系统性红斑狼痴的患者血清中发现高水平的Flt3 配体，这进一步暗示Flt3在那些自身免疫疾病的树突状细胞前体失调中进 行信号传导(参见Rolland等，J Immunol. (2005) 174: 3067-3071)。PDGFR族的第三成员，集群-刺激因子-1受体(C.SF隱l R)(也称为巨噬 细胞集落刺激因子受体(M—CSFR)或fms)是通过许多乳腺癌和人上皮癌来 表达的，特别是雌性生殖道(Kacinski( 1997) Mol. Reprod. Dev.46: 71 -74), 其存在用于癌症治疗潜在靶标。CSF-1在实体瘤和白血病中的高水平表 达，也表明CS:F-IR.可作为血癌和实体瘤的治疗靶标(Haran-Ghera(1.997) Blood 89: 2537-2545)。在朗氏细胞组织细胞增多症中也发现高水平的 CSF-1表达(Rolland等，J Immunol. (2005) 174: 3067-3071)。Kit(或干细胞因子受体或SCF:R)是PDG:FR族的另 一成员，kit突变的 存在是胃肠基质瘤(GIST)的关键诊断标志(Dueming等(2004)癌症研究22 (1) : 106-116)。 Gleevec②(imatinib甲磺酸盐或STI571)，第一个FDA-批准 的RPTK抑制剂，其最初批准用于c-A.bl-介导的慢性粒细胞性白血病，在 2002年获得FDA-批准用于Kit-介导的GIST,已被证实Kit抑制的分子基 础途径能用于治疗GIST 。 (Giorgi和Verweij, Mol Cancer Ther 4 (3): 495-501 (2005))。 Kk受体的获得性功能突变也与肥大细胞/髓性白血病和韻 原细胞瘤/无性细胞瘤有关(Blume-Jensen， Nature 411 (17) : 355-365 (2001)。在某种黑色素瘤中已确认Kit突变，并被认为可作为黑色素瘤的 潜在治疗靶标(Curtain等，J Clin. Oncol.. 24 (26) : 4340-4346 (2006):)。血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)代表另一.RTK家族，一种与肿 瘤血管生成有关的因子。VEGF及其受体VEGFRl(也称为Fltl)和 VEGF:R2(也称为KDR)在大多数临床重要的人类癌症，包括胃肠道、胰腺、膀胱、肾、子宫内膜和皮肤癌症以及卡波西肉瘤中超表达。VEGFR2 也在某种颅内肺瘤，包括多形性胶质母细胞瘤和偶发性的和von :Hippel Landmi(VHL)综合症相关的毛细管成血管细胞瘤中高度表达。目前有多种 VEGF:R2抑制剂已经用于抗血管生成治疗的临床研究(:Paz和Z:hu, 'Frontiers ， Bioscience 10: 1415-1439 (2005》。VEGFR族的另 一成员，VEGFR3(也称为Flt4)已经被确定为淋巴管基 因生长因子受体，其在新淋巴管的生长中起关键作用(淋巴管起源)。 V:EGFR3信号通道的活化已经显示能刺激肿瘤细胞的转移性扩散(见 Stacker等，NatureRev2: 573-583 (2002))，因此它的抑制可作为以异常淋 巴管功能为特4正的治疗状况的基础(见Stacker等，Current Pharmaceutical design 10: 65-74(2004)， Ache.n等，British Journal of Cancer 94 : 1355-1360 (2006))。Ret激酶是另本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物，　＊＊＊，　其中　键ｂ是单键或双键；　Ｘ是－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ↑［５］）－或－Ｏ－；　Ｚ↑［１］和Ｚ↑［３］各自独立地是－Ｎ（Ｒ↑［５］）－、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］、－Ｏ－、－Ｓ－、或直接的键 ；　Ｚ↑［２］是－Ｃ（Ｏ）－或－Ｃ（Ｓ）－；　ｍ是１到２的整数；　ｎ是１到３的整数；　每个ｑ独立地是１到４的整数；　Ｒ↑［０］是氢、卤素、羟基、任选取代的烷基、或任选取代的烷氧基；　每个Ｒ↑［１］都独立地 选自：卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烯基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的杂芳烯基、－Ｒ↑［６］ＯＲ↑［７］、－Ｒ↑［６］ＳＲ↑［７］、－Ｒ↑［６］Ｓ（Ｏ）↓［ｔ］Ｒ↑［８］、－Ｒ↑［６］Ｎ（Ｒ↑［７］）↓［２］、－Ｒ↑［６］－ＯＲ↑［９］ＯＲ↑［７］、－Ｒ↑［６］ＣＮ、－Ｒ↑［６］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［７］、－Ｒ↑［６］Ｃ（Ｓ）Ｒ↑［７］、－Ｒ↑［６］Ｃ（ＮＲ↑［７］）Ｒ↑［７］、－Ｒ↑［６］Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［７］、－Ｒ↑［６］Ｃ（Ｓ）ＯＲ↑［７］、－Ｒ↑［６］Ｃ（ＮＲ↑［７］）ＯＲ↑［７］、－Ｒ↑［６］Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［７］）↓［２］、－Ｒ↑［６］Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ↑［７］）↓［２］、－Ｒ↑［６］Ｃ（ＮＲ↑［７］）Ｎ（Ｒ↑［７］）↓［２］、－Ｒ↑［６］Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［７］）Ｒ↑［９］Ｎ（Ｒ↑［７］）↓［２］、－Ｒ↑［６］Ｃ（Ｏ）ＳＲ↑［８］、－Ｒ↑［６］Ｃ（Ｓ）ＳＲ↑［８］、－Ｒ↑［６］Ｃ（ＮＲ↑［７］）ＳＲ↑［８］、－Ｒ↑［６］Ｓ（Ｏ）↓［ｔ］ＯＲ↑［７］、－Ｒ↑［６］Ｓ（Ｏ）↓［ｔ］Ｎ（Ｒ↑［７］）↓［２］、－Ｒ↑［６］Ｓ（Ｏ）↓［ｔ］Ｎ（Ｒ↑［７］）Ｎ（Ｒ↑［７］）↓［２］、－Ｒ↑［６］Ｓ（Ｏ）↓［ｔ］Ｎ（Ｒ↑［７］）Ｎ＝Ｃ（Ｒ↑［７］）↓［２］、－Ｒ↑［６］Ｓ（Ｏ）↓［ｔ］Ｎ（Ｒ↑［７］）Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［８］、－Ｒ↑［６］Ｓ（Ｏ）↓［ｔ］Ｎ（Ｒ↑［７］）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［７］）↓［２］、－Ｒ↑［６］Ｓ（Ｏ）↓［ｔ］Ｎ（Ｒ↑［７］）Ｃ（ＮＲ↑［７］）Ｎ（Ｒ↑［７］）↓［２］、－Ｒ↑［６］Ｎ（Ｒ↑［７］）Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［８］、－Ｒ↑［６］Ｎ（Ｒ↑［７］）Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［８］、－Ｒ↑［６］Ｎ（Ｒ↑［７］）Ｃ（Ｏ）ＳＲ↑［８］、－Ｒ↑［６］Ｎ（Ｒ↑［７］）Ｃ（ＮＲ↑［７］）ＳＲ↑［８］、－Ｒ↑［６...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：施里帕德巴维特，晁琪，罗伯特M格罗兹菲尔德，希特什K帕泰尔，凯利G斯普兰克，
申请(专利权)人：埃姆比特生物科学公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]