本发明专利技术涉及标题化合物５－氨基－３Ｈ－噻唑并［４，５－ｄ］嘧啶－２－酮的制备方法，该化合物是制备某些可用作免疫调节剂的噻唑并［４，５－ｄ］嘧啶核苷的有用中间体。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,5-d]嘧啶-2-酮的方法
本专利技术涉及制备标题化合物，5-氨基-3H-噻唑并嘧啶-2-酮的方 法，该化合物是制备某些可用作免疫调节剂的噻唑并[4，5-《嘧啶核苷的有用中间体。已经研究出多种D-和L-嘌呤核苷类似物用作免疫调节剂。可用于该用途 的一类核苷类似物是噻唑并嘧啶-2-酮，制备这种和其它的噻唑并嘧啶-2-酮希望能提供一种制备该化合物的有效且成本低的方法。本专利技术提供了这样本专利技术涉及5-氨基-3H-噻唑并嘧啶-2-酮的制备方法，所述方法包括:
技术介绍
种方法。专利技术概述(i)卤化下式的2,4-二氨基嘧啶，<formula>formula see original document page 6</formula>以形成下式的2,4-二氨基-5-卤代-嘧啶<formula>formula see original document page 6</formula>式中X代表选自F、 Cl、 Br或I的卤素；(ii)环化縮合所述2，4-二氨基-5-卤代-嘧啶，以形成下式的5-氨基-3H-噻唑 并[4，5-《嘧啶-2-硫酮<formula>formula see original document page 6</formula>(iii)氧化所述5-氨基-3H-噻唑并嘧啶-2-硫酮，以形成5-氨基-311-噻唑并嘧啶-2-酮。在一个实施方式中，本专利技术涉及环化縮合下式的2,4-二氨基-5-卤代-嘧啶， 以形成5-氨基-3H-噻唑并嘧啶-2-硫酮的方法，<formula>formula see original document page 6</formula>式中X是选自F、 Cl、 Br或I的卤素，其中所述环化縮合是在下式的黄原 酸盐化合物的存在下进行的，<formula>formula see original document page 6</formula>式中M是金属阳离子，W是烷基，且所述反应包括在氮气下在惰性溶剂的存在下加热上述的反应物。 在另一个实施方式中，本专利技术涉及将5-氨基-3H-噻唑并嘧啶-2-酮的方法，其中上述方法包括使5-氨基-3H-噻唑并嘧啶-2-硫酮与氧化剂在碱性条件下反应，接着酸性水解 以得到所需的5-氨基-3H-噻唑并嘧啶-2-酮。专利技术详述本专利技术提供制备和纯化5-氨基-3H-噻唑并嘧啶-2-酮的新颖方法，该 化合物是制备诸如5-氨基-3-卩-D-呋喃核糖基-3/Z-噻唑并嘧啶-2-酮的噻唑并嘧啶核苷的有用中间体。上述方法包括将2，4-二氨基嘧啶转化为2，4-二氨基-5-卤代-嘧啶，然后环化縮合，得到5-氨基-3H-噻唑并嘧啶-2-硫酮，接着将其氧化为标题化合物。所述方法操作简单、有效、持久，且总产率高、生产量大。例如，本专利技术 的三步法的产率大于50%。此外，可使得所述方法对环境友好，总的废料量低。 而且，所述方法涉及使用廉价的试剂，可在不使用色谱的情况下实施，且可适 合于放大。在这点上，用于该方法的原料，2,4-二氨基嘧啶相对廉价且可以从 市场上大量购得。本文所用的术语"卤素"指的是氟、氯、溴和碘，术语"卤代"指的是氟、 氯、溴和碘取代基。本文所用的术语"垸基"包括具有直链、支链或环状部分(包括稠合和桥连 的双环和螺环部分)或上述部分的组合的饱和单价烃基。对于具有环状部分的烷 基，上述基团必须具有至少三个碳原子。特别值得注意的垸基包括甲基、乙基、 丙基和丁基。本专利技术的化合物显示出互变异构现象。尽管所提供的各个结构式图不能清 楚地描绘所有可能的互变异构形式，但要理解各结构式是用来表示所描述化合 物的所有互变异构形式，而不仅仅限于结构式图所描绘的具体化合物形式。例 如(如下所示)，对于下式，要理解，不论所示的取代基是烯醇式还是酮式，它 们都表示相同的化合物。-SHH2N'本文所用的术语"金属阳离子"指的是阳离子金属离子。特别值得注意的金属阳离子是周期表1A族的那些金属阳离子，包括锂(Li)、钠(Na)和钾(K)的阳离子。本文所用的术语"惰性溶剂"指的是能溶解给定反应或反应体系的反应物 但不会明显与所述反应物反应的任何溶剂。例如，在环化縮合2,4-二氨基-5-卣 代-嘧啶以形成5-氨基-3H-噻唑并[4,5-《嘧啶-2-硫酮中，适合的惰性溶剂可包括例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、 N，N-二甲基乙酰胺(DMAc)和N-甲基吡咯垸酮 (NMP)。本文所用的术语"氧化剂"指的是在化学反应中得到电子的物质或物种。 例如，在将5-氨基-3H-噻唑并嘧啶-2-硫酮氧化形成5-氨基-3H-噻唑并 嘧啶-2-酮中，适合的氧化剂包括例如过氧化氢(11202:)、过氧化氢合尿素 (NH2CONH2.H202;^n次氯酸钠(NaClO)。落在本专利技术范围内的方法的第一步包括将2，4-二氨基嘧啶卤化形成2，4-二 氨基-5-卤代-嘧啶。例如，该步可通过首先将2,4-二氨基嘧啶溶解在适当的溶剂 中，然后向反应混合物中引入卤化剂来进行。例如，该步中的反应混合物的温度范围可约为-20。C到5(TC，例如约ot:到 室温(约25。C)。此外，例如，2,4-二氨基嘧啶与卤化剂的摩尔比范围可约为1.0:1.5 到1.0:1.0，例如约1.0:1.1到1.0:1.0。例如，每克2,4-二氨基嘧啶的溶剂体积约 为5-100ml，例如约10-30ml。适合的溶剂的例子包括四氢呋喃(THF)、乙腈、甲醇、乙醇、水和乙酸。 优选的溶剂包括THF和乙酸。卤化剂的例子包括Br2、 Cl2、 F2、 12和三溴化吡 啶鎗(PyHBr3)。优选的卤化剂包括Bi"2和PyHBr3。当使用Br2或PyHBr3作为卤 化剂时，在第一步中所生成的化合物是2，4-二氨基-5-溴-嘧啶。可通过本领域技术人员已知的任何方法从反应混合物中分离第一步的反 应产物。例如，可通过过滤、中和、过滤与用溶剂(例如水)洗涤和/或这些方法 的组合来从反应混合物中分离反应产物。或者，该第一步的反应产物可被中和、浓縮并进行下一步，无需分离。卤化取代的嘧啶化合物的其它方法在例如English等人的JJm. C/zem. Soc'y, 68, 453-58 (1946)中已有揭示。落在本专利技术范围内的方法的下一步包括将2,4-二氨基-5-卤代-嘧啶环化縮 合形成5-氨基-3H-噻唑并嘧啶-2-硫酮。例如，该步可通过将2,4-二氨基 -5-卤代-嘧啶，例如2，4-二氨基-5-溴-嘧啶与具有以下通式的黄原酸盐化合物反 应来进行<formula>formula see original document page 8</formula>式中，M代表金属阳离子，W是烷基。例如，该反应可通过在加热和氮气下，将两种试剂溶解在惰性溶剂中一段特定的时间来进行。在该步中反应溶液的温度的范围可为例如约50-200°C。在另一种实施方式 中，该步的温度范围约为130-180°C。此外，所述2,4-二氨基-5-卤代-嘧啶与黄 原酸盐化合物的摩尔比的范围约为1:10到1:1，例如约1:2到1:1。每克2,4-二 氨基-5-卤代-嘧本文档来自技高网...
【技术保护点】
下式的５－氨基－３Ｈ－噻唑并［４，５－ｄ］嘧啶－２－酮的制备方法， ＊＊＊ 所述方法包括： （ｉ）卤化下式的２，４－二氨基嘧啶， ＊＊＊ 以形成下式的２，４－二氨基－５－卤代－嘧啶 ＊＊＊ 式中Ｘ代表选自Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ或Ｉ的卤素； （ｉｉ）环化缩合所述２，４－二氨基－５－卤代－嘧啶，以形成下式的５－氨基－３Ｈ－噻唑并［４，５－ｄ］嘧啶－２－硫酮 ＊＊＊；和 （ｉｉｉ）氧化所述５－氨基－３Ｈ－噻唑并［４，５－ｄ］嘧啶－２－硫酮，以形成５－氨基－３Ｈ－噻唑并［４，５－ｄ］嘧啶－２－酮。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：T王，JS恩，SE韦伯，
申请(专利权)人：安那迪斯药品股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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