用于制备喹诺酮羧酸衍生物的中间体制造技术

用于制备具有抗菌活性的喹诺酮羧酸衍生物的化学中间体。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及用于制备药物活性化合物，例如具有抗菌活性的喹诺酮羧酸衍生物的新化合物。EP688772公开了新的具有抗菌活性的二氮杂萘羧酸衍生物，包括下式的无水(R，S)-7-(3-氨基甲基-4-甲氧基亚胺基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-1，8-二氮杂萘-3-羧酸 WO98/42705公开了(R，S)-7-(3-氨基甲基-4-顺式-甲氧亚胺基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-1，8-二氮杂萘-3-羧酸甲磺酸盐及其水合物，包括它们的倍半水合物。PCT/KR99/00099(在本申请的优先权日之后公开)公开了一种由氨基甲基吡咯烷-3-酮和相应的烷氧基胺制备4-氨基甲基-3-烷氧亚胺基吡咯烷及其盐的方法。所述的适宜的4-氨基甲基-3-烷氧亚胺基吡咯烷的盐为盐酸盐，三氟乙酸盐和硫酸盐。本专利技术涉及用于合成具有药学活性化合物的新的4-氨基甲基-3-烷氧基亚胺基吡咯烷的盐。根据本专利技术提供了式(I)的化合物 其中，R为C1-4烷基或C1-4卤代烷基。式(I)的化合物优选为4-氨基甲基-3-甲氧亚胺基吡咯烷二甲磺酸盐。根据本专利技术的另一方面提供了一种制备式(I)化合物的方法，包括将式(II)的化合物与甲磺酸反应 其中R如式(I)所定义，且P1和P2，可以相同或不同，为氨基保护基。适宜的保护基P1和P2包括任何可通过用甲磺酸处理除去的适宜的氨基保护基。优选两个P1和P2保护基都为叔丁氧羰基。式(II)化合物与甲磺酸的反应适宜在约10℃到约50℃的温度下进行，更优选在40-45℃的温度下进行。用于有效除去式(II)化合物的保护基的甲磺酸的适宜量在2至4当量。例如在35℃和40℃的温度之间适宜使用2.4当量；或在常温下适宜使用3当量。更优选在40-45℃的温度之间使用2.5当量。反应适宜在溶剂例如，醇类例如甲醇，乙醇，异丙醇，或正丙醇，二氯甲烷，乙腈，丙酮，甲基异丁基酮，DME，THF，甲基叔丁基醚，二氧六环或乙酸乙酯或它们的混合物中进行。溶剂优选为甲醇。适宜使用至多为10当量体积的溶剂，例如约4当量。式(II)化合物可以通过US 5,633,262，EP 688772和PCT/KR 99/00099中所述的方法制备。式(I)的化合物可用作制备特别是US 5,633,262和EP 688772中所述的喹诺酮抗生素的中间体。因此，根据本专利技术的另一方面，提供了一种制备式(III)化合物，或其药学可接受的盐和/或其水合物的方法 其中R如式(I)中所定义，该方法包括将式(I)化合物与式(IV)化合物反应 其中，X为离去基团，例如，卤原子，优选氯原子；并可选择地形成一药学可接受的盐和/或其水合物。其它合适的离去基团X对本领域技术人员是显而易见的。式(I)化合物和式(IV)化合物的反应优选在碱，例如三乙胺的存在下进行。式(I)化合物和式(IV)化合物的反应优选在溶剂例如乙腈，含水溶剂例如乙腈水溶液或醇的水溶液，优选水中进行。当使用水作为该方法的溶剂时，可得到比使用其它溶剂更高质量的式(III)化合物。这将提高得到的药物的质量，同时该方法可提供环保方面的优点。与式(I)和式(IV)化合物的反应有关的其它细节可在US5,633,262和EP688772中找到。式(IV)化合物的合成如US5,633,262和EP688772中所描述。根据本专利技术的这一方面制备的式(III)化合物优选为(R，S)-7-(3-氨基甲基-4-顺式-甲氧亚胺基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-1，8-二氮杂萘-3-羧酸甲磺酸盐或其半水合物，如WO98/42705中所述。其甲磺酸盐和水合物可从其游离碱按照WO98/42705和WO00/17199中所述的方法合成。本专利技术的化合物具有稳定的优点，即不吸湿的优点。它们可比相应的二盐酸盐或游离碱以较高产率和纯度从反应中分离。当相应的二盐酸盐或游离碱不能够成功地重结晶时，如果需要，可以使二甲磺酸盐重结晶。二甲磺酸盐可用于制备高纯度的喹诺酮抗生素，且使用此中间体有许多优点。例如，当得到的药物为(R，S)-7-(3-氨基甲基-4-顺式-甲氧亚胺基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-1，8-二氮杂萘-3-羧酸甲磺酸盐或其水合物时，它与使用相应的二盐酸盐或游离碱作为中间体制备的药物相比，具有改进的颜色和明显低含量的高分子量杂质。本说明书中所引用的所有公开物，包括但不限于专利和专利申请，在此共同引作参考，如同每个单独的公开物是具体的和单独的指示将如前述在此共同引作参考。本专利技术将通过下面的实施例举例说明。然而，应该理解这些实施例意在举例说明，而不以任何方式限制本专利技术的范围。实施例14-氨基甲基-3-甲氧亚胺基吡咯烷鎓的二甲磺酸盐的合成 在15-20℃和氮气保护下，将1-(N-叔丁氧羰基)-4-(叔丁氧羰基氨基甲基)吡咯烷-3-甲基肟(100g)在甲醇(660mL)中的溶液，用甲磺酸(56.4mL)处理5分钟，保持温度低于30℃。在20-25℃下搅拌溶液16-20小时。在此期间产物从粘稠的悬浊物中沉淀出来。通过过滤分离产物，用甲醇(165ml)洗涤，并在25℃和真空下干燥，得到标题化合物84克(86％)。m.p.189-193℃；m/z144(M+H)+；1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.27，(2H，brs)，7.95(3H，brs)，4.01(1H，d)，3.92(1H，d)，3.87(3H，s)，3.69(1H，m)，3.26(2H，m)，3.26(2H，m)，3.15(1H，m)，3.08(1H，m)，2.39(6H，s)；元素分析C，28.64％；H，6.25％；N，12.46％；C8H21N3O7S2的理论值C，28.65％，H，6.31％；N，12.53％.实施例24-氨基甲基-3-甲氧亚胺基吡咯烷翁二甲磺酸盐的合成在20℃和氮气保护下，将1-(N-叔丁氧羰基)-4-(叔丁氧羰基氨基甲基)吡咯烷-3-甲基肟(100g)在甲醇(400mL)中的溶液用甲磺酸(47mL，70g，2.5当量)处理15分钟，保持温度低于25℃。将溶液于30分钟内加热至40-45℃，并在此温度下保持4-5小时。在此期间产物从粘稠的悬浊物中沉淀出来。通过在氮气下过滤分离粗产物，并用甲醇(200ml)洗涤。将粗产物悬浮在甲醇(4体积，约360mL)中并加热回流1小时。冷却至20℃后，搅拌悬浮物1小时。过滤产物，用甲醇(2体积，约180mL)洗涤，并在真空下干燥，得到标题化合物73.8克(78％)。特征数据与标题化合物的标准样品一致。实施例3(R，S)-7-(3-氨基甲基-4-顺式-甲氧亚胺基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-1，8-二氮杂萘-3-羧酸的合成于15-10℃下，向7-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-1，8-二氮杂萘-3-羧酸(3.05g)在水(25mL)中的溶液中加入三乙胺(5.1mL)，搅拌混合物20分钟。加入4-氨基甲基-3-甲氧亚胺基吡咯烷二甲磺酸盐(3.86g)，而后加入水(5mL)，在20-25℃下搅拌混合物17.75小时。过滤得到的产物，滤饼用水(3本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物： ＊＊＊ ２．ＣＨ↓［３］ＳＯ↓［３］↑［－］ （Ⅰ） 其中，Ｒ为Ｃ↓［１－４］烷基或Ｃ↓［１－４］卤代烷基。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：TJ格林特，S霍维，
申请(专利权)人：SB药厂波多黎各公司，
类型：发明
国别省市：PR[波多黎各]