如下式（Ⅰ）所示噁唑烷酮类化合物或其药学上可接受的盐： ＊＊＊ （Ⅰ） 式中Ｒ表示＊或－ＮＲ↓［２］Ｒ↓［３］，其中 Ｒ↓［１］＝可被取代的烷基磺酰基，可被取代的芳基磺酰基，可被取代的芳香杂环磺酰基，可被取代的氨基酸甲酰基，可被取代的芳基甲酰基，可被取代的芳基氨基甲酰基，可被取代的芳基氨基硫代甲酰基； Ｒ↓［２］＝可被取代的烷基磺酰基，可被取代的芳基磺酰基，可被取代的芳基甲酰基，可被取代的芳香杂环甲酰基； Ｒ↓［３］＝Ｈ或烷基。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物化学和化学治疗学领域，具体涉及噁唑烷酮类化合物的合成及其治疗感染性疾病、特别是在多药耐药引起的感染性疾病中的用途。
技术介绍
多年来随着抗生素在全球的普及使用，滥用抗生素的现象日益普遍，因此而出现的耐多种抗生素的超级细菌(superbugs)已对人类健康构成新威胁。目前，革兰氏阳性菌和阴性菌均有耐药趋向，革兰氏阳性菌的耐药问题更为严重。世界范围内出现的耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)和表皮葡萄球菌(MRSE)、耐药性肺炎链球菌、多药耐药的结核分支杆菌及耐万古霉素肠球菌(VRE)是当前临床中存在的主要问题(Swartz，M.N.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1994，91，2420.)。尤其是耐万古霉素肠球菌(VRE)的出现，突破了严重感染患者治疗的“最后手段”。噁唑烷酮代表了一类极有发展前景的新型全合成抗菌剂，其抑制细菌早期蛋白质合成的作用机制不同于目前已知的所有抗生素，意味着交叉耐药性出现的可能性较小。新一代噁唑烷酮药物的研究重点旨在提高抗菌活性，扩展抗菌谱，包括针对革兰氏阴性菌的活性。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供具有抗多药耐药菌的新型噁唑烷酮化合物及其药学上可接受的盐。本专利技术的另一个目的是提供抗多药耐药菌新型噁唑烷酮化合物及其盐的制备方法。本专利技术的再一个目的是提供该类化合物及其盐在制备治疗感染性疾病特别是多药耐药菌引起的感染的药物上的应用。本专利技术提供具有如下式(I)结构的噁唑烷酮类化合物及其盐 式中R表示 或-NR2R3，其中R1＝可被取代的烷基磺酰基，可被取代的芳基磺酰基，可被取代的芳香杂环磺酰基，可被取代的氨基酸甲酰基，可被取代的芳基甲酰基，可被取代的芳基氨基甲酰基，可被取代的芳基氨基硫代甲酰基；R2＝可被取代的烷基磺酰基，可被取代的芳基磺酰基，可被取代的芳基甲酰基，可被取代的芳香杂环甲酰基；和R3＝H或烷基。本专利技术还提供具有上述式(I)结构的噁唑烷酮类化合物及其盐的两种制备方法。第一种制备方法包括以下步骤(1)(S)-N--2-氧代-5-噁唑烷基甲基]乙酰胺与磺酰化剂在非极性溶剂中于-10～80℃反应0.1-48小时，得到化合物1-9；(2)化合物6-8在极性溶剂中在金属催化剂存在下进行催化氢化得到化合物10-12；(3)化合物10-12在非极性溶剂中于-10～80℃进行乙酰化反应0.1-12小时，得到化合物13-15；(4)芳基甲酸酰氯和(S)-N--2-氧代-5-噁唑烷基甲基]乙酰胺在非极性溶剂中于-10～80℃反应0.1-48小时得到化合物16，17，18；或芳基甲酸或氨基酸与N-羟基琥珀酰亚胺(HOSU)或一羟基苯并三唑(HOBt)或二环己基碳化二亚胺(DCC)反应，然后再和(S)-N--2-氧代-5-噁唑烷基甲基]乙酰胺在非极性溶剂中于-10～80℃反应0.1-48小时得到化合物16，17，18；(5)根据需要，制备成相应的盐。第二种制备方法包括以下步骤(1)(S)-N-乙酰胺与磺酰化剂在非极性溶剂中于-10～80℃反应0.1-48小时，得到化合物21-27；(2)化合物26-27在极性溶剂中在金属催化剂存在下于0℃到室温范围内进行催化氢化反应8-24小时，得到化合物28-29；(3)化合物28-29在非极性溶剂中于-10～80℃进行乙酰化反应0.1-12小时，得到化合物30-31；(4)芳基甲酸酰氯和(S)-N--2-氧代-5-噁唑烷基甲基]乙酰胺在非极性溶剂中于-10～80℃反应0.1-48小时，得到化合物32-33；(5)根据需要，制备成相应的盐。本专利技术进一步提供式(I)所示噁唑烷酮类化合物及其盐在制备治疗感染性疾病特别是多药耐药菌引起的感染的药物上的应用。下面对本专利技术进行详细描述。除非特别注明，本文所用的术语具有如下定义“烷基”表示饱和或不饱和的、取代或非取代的直链、支链烷烃链，具体地可列举如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等。这些基团中，以甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等碳原子数为1-4个的烷基为佳，以甲基、乙基和丙基为更佳，以甲基、乙基为最佳。“芳基”表示芳香族烃基，以6-14个碳原子的芳基为佳，具体地为苯基、甲苯基、二甲苯基、联苯基、萘基、茚基、蒽基、菲基，更佳的为苯基或萘基，最佳的为苯基。“芳香杂环基”表示含有1-4个选自氧原子、氮原子或硫原子的杂原子的五元或六元杂芳基，呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三唑基、四唑基等。这些基团中，以噻吩基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基和噻唑基为佳，更佳的为噻吩基、噁唑基和异噁唑基。“可被取代的烷基”、“可被取代的芳基”和“可被取代的芳香杂环基”分别表示上述“烷基”、“芳基”和“芳香杂环基”可任选地被选自卤原子、烷基、烷氧基、酰氧基、-OH、-NH2、NO2、-NHAc的基团取代。“磺酰化剂”选自可被烷基或芳基取代的磺酰氯、可被烷基或芳基取代的磺酰溴、可被烷基或芳基取代的磺酸酐。“药学上可接受的盐”具体地可列举与盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸的盐，与甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸等有机酸和天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸的酸加成盐，或与碱形成的盐，如钠、钾、钙、铝等无机碱的盐，铵盐，甲胺盐，乙胺盐，乙醇胺盐等，或与赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸等碱性氨基酸形成的盐。本专利技术的噁唑烷酮类化合物或其药学上可接受的盐可制成含活性成分0.01-99.9％(重量)以及适量药学上可接受的载体的各种制剂，如适合于口服、注射或肠道给药使用的制剂形式。可根据受治疗者的年龄(月龄或周龄)、一般健康状况、疾病严重程度和病程、给药途径、个体对药物的敏感性等对受治疗者施用含治疗有效量本专利技术化合物的药物制剂。本专利技术的式(I)所示噁唑烷酮类化合物及其盐按如下流程进行制备。流程I 例示a.烷基或芳基磺酰氯，吡啶，0～20℃；b.H2/Pd/C；c.乙酸酐，吡啶，0～20℃；d.芳基甲酸或氨基酸，HOSU或HOBt，DCC。流程I的实施方式列举如下1.以3，4-二氟硝基苯为原料，按已知方法(Brickner，S.J.et al J.Med.Chem.1996，39，673-679)经若干步反应合成中间体(S)-N-3--2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺。2.(S)-N-3--2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺与磺酰氯在苯、甲苯、吡啶、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃等非极性溶剂中于-10～80℃反应0.1-48小时，最佳条件为以吡啶为溶剂于0～20℃反应8-24小时，得到化合物1-9。3.化合物6-8以甲醇、乙醇、醋酸等为溶剂，以钯/碳或其它含钯或含镍的金属催化剂为催化剂，在常温常压下经催化氢化得到化合物本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：杨玉社，崔英杰，嵇汝运，陈凯先，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，南京长澳医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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