苯并咪唑衍生物晶体及其制备制造技术

本发明专利技术涉及苯并咪唑衍生物晶体及其制备，更具体地说，本发明专利技术涉及一种基本无溶剂的稳定的式（Ⅰ）化合物或其盐的晶体，其中Ａ环可以任选地被取代，Ｒ↑［１］表示氢或Ｎ－保护基，Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］各自是（１）氢原子，（２）任选地被卤原子取代的烷基，或（３）任选地被卤原子或烷氧基取代的烷氧基，它是以一种利于工业化的方法将式（Ⅰ）化合物或其盐的溶剂化物进行去溶剂化处理制得。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术提供具有作为药物如抗溃疡剂之价值的苯并咪唑衍生物晶体，和制备晶体的方法。
技术介绍
苯并咪唑衍生物，即2-(2-吡啶基甲基亚硫酰基)苯并咪唑衍生物，具有作为药物如抗溃疡剂的价值，已经在以下文献中所公知欧洲专利申请公开号302720(日本专利申请公告号1-131176)；欧洲专利申请公开号5129(日本专利申请公开号58-192880)；日本专利申请公告号61-22079；日本专利申请公告号64-6270；美国专利No.4255431；欧洲专利申请公开号45200，74341，80602，174726，175464；英国专利申请公开号2134523。欧洲专利申请公开号302720(日本专利申请，公告号1-131176)在其实施例1中描述了获得2-甲基亚硫酰基]-苯并咪唑白色晶体的方法，用五氧化二钒作催化剂，将2-甲硫基]-苯并咪唑(一水合物)的二氯甲烷溶液与过氧化氢进行氧化反应，浓缩反应混合物，加入乙醇-水(9∶1)于残留物中，过滤回收所得晶体，将其洗涤；在较高温度(65-70℃)下溶解该晶体产物于乙醇-水(9∶1)中，将溶液趁热过滤，用冰冷却，过滤回收所得晶体，将其洗涤，并真空干燥。所有2-(2-吡啶甲基亚硫酰基)-苯并咪唑衍生物化合物，当晶体结构中含有痕量的溶剂，特别是水时，其稳定性往往降低而分解，因此，晶体中的残留溶剂应当减小到最少。但是，按照EP-302720所述的2-甲基亚硫酰基]-苯并咪唑制备方法，水和乙醇很难从产物中除尽，所得的晶体不可避免地含有一定量的水和乙醇，因而，按照上述文献描述的方法获得的苯并咪唑化合物是含有一分子水和一分子乙醇的溶剂化物，并且在不影响产物稳定性的前提下，很难通过真空干燥脱去溶剂。上述溶剂化物，特别是水合物形式的苯并咪唑化合物，由于其热不稳定性而存在一个须认真对付的问题，即在真空干燥步骤中，尤其是在加热的情况下容易分解，从而降低了产物苯并咪唑化合物的纯度。因此非常需要提供不含溶剂的苯并咪唑化合物晶体，及开发一种大生产规模、可操作性强和有效的去溶剂技术来生产这种晶体。
技术实现思路
鉴于本
的上述状况，本专利技术的专利技术人针对上述几方面进行了大量的研究，以期提供所述具有如抗溃疡剂等药用价值的苯并咪唑化合物的基本无溶剂的晶体，和提供一种大生产规模、可操作性强和有效的去溶剂技术来生产这种晶体。结果，他们出人意料地发现，可以通过以下步骤容易地实现所期望的去溶剂化作用将所述2-(2吡啶基甲硫基)-苯并咪唑化合物氧化为相应的2-(2吡啶基甲基亚硫酰基)-苯并咪唑化合物，后者用含水的醇进行重结晶，得到2-(2吡啶基甲基亚硫酰基)-苯并咪唑化合物的水和醇溶剂化物晶体，将其在热水中悬浮并搅拌，该步骤意想不到地将所述溶剂化物晶体转化为基本无溶剂的晶体，随后减压干燥。专利技术人还惊奇地发现，与常见的苯并咪唑溶剂化物相比，这样获得的基本无溶剂的苯并咪唑化合物晶体非常稳定，且在真空干燥过程中完全不分解。本专利技术提供(1)制备下式化合物或其盐的基本无溶剂晶体的方法 其中A环可以任选地被取代，R1表示氢或N-保护基，R2、R3和R4每个是(1)氢原子，(2)可任选地被卤原子取代的烷基，或(3)可任选地被卤原子或烷氧基取代的烷氧基，包括将式(I)化合物或其盐的溶剂化物进行去溶剂化处理。(2)第(1)项所述的方法，其中去溶剂化处理是将化合物悬浮于水中。(3)第(1)项所述的方法，其中化合物(I)的N-保护基是烷基、酰基、烷氧羰基、氨甲酰基、烷基氨甲酰基、二烷基氨甲酰基、烷基羰甲基、烷氧基羰甲基或烷基磺酰基。(4)第(1)项所述的方法，其中化合物(I)的R1是氢。(5)第(1)项所述的方法，其中化合物(I)的A环的取代基是可任选地被卤素取代的烷氧基。(6)第(1)项所述的方法，其中化合物(I)的A环未被取代。(7)第(1)项所述的方法，其中化合物(I)的R2是甲基或甲氧基，R2是可以任选地被氟取代的C1-4烷氧基或C1-4烷氧基-C1-8烷氧基，R4是氢原子或甲基。(8)第(1)项所述的方法，其中化合物(I)是2-甲基亚硫酰基]苯并咪唑。(9)下式化合物或其盐的基本无溶剂的晶体 其中A环可以任选地被取代，R1表示氢或N-保护基，R2、R3和R4每个是(1)氢原子，(2)可任选地被卤原子取代的烷基，或(3)可任选地被卤原子或烷氧基取代的烷氧基。(10)第(9)项所述的晶体，其中化合物(I)是2-甲基亚硫酰基]苯并咪唑。具体实施例方式在此提供与上述化学式相关的各个定义，和满足该定义的本专利技术的广泛及优选的化合物。对于式(I)，A环上任选的取代基包括但不限于是卤素、烷基、氰基、羧基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、氨甲酰基、氨甲酰基烷基、羟基、烷氧基、羟基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、酰基、氨甲酰氧基、硝基、酰氧基、芳基、芳基氧基、烷硫基和烷基亚硫酰基。上述卤素包括氟、氯、溴等，特别优选氟。上述烷基优选1-7个碳原子的烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基和庚基。上述烷氧羰基优选其烷氧基片断含1-4个碳原子的烷氧羰基，包括甲氧羰基(CH3OOC-)和乙氧羰基(C2H5OOC-)等等。上述烷氧羰基烷基优选其烷氧基和烷基片断分别含1-4个碳原子的烷氧羰基烷基，包括甲氧羰基甲基(CH3OOCCH2-)、甲氧羰基乙基(CH3OOCC2H4-)、乙氧羰基甲基(C2H5OOCCH2-)和乙氧羰基乙基(C2H5OOCC2H4-)等等。上述氨基甲酰基烷基优选其烷基片断含1-4个碳原子的氨基甲酰基烷基，包括氨基甲酰基甲基(NH2COCH2-)和氨基甲酰基乙基(NH2COC2H4-)等等。上述烷氧基优选1-5个碳原子的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基和戊氧基。上述羟基烷基优选其烷基片断含1-7个碳原子的羟基烷基，如羟甲基、1-羟基-丙基-2、1-羟基-乙基-2和1-羟基-2-甲基-丙基-2等等。上述卤代烷基优选其烷基片断含1-7个碳原子的卤代烷基，可提到的少数优选例包括二氟甲基和三氟甲基。上述卤代烷氧基优选其烷基片断含1-4个碳原子的卤代烷氧基，包括二氟甲氧基，是一个有代表性的优选例。上述酰基优选含1-4个碳原子的酰基，如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基和异丁酰基。上述酰氧基优选其酰基部分含1-4个碳原子的酰氧基，如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基和异丁酰氧基。上述芳基包括但不限于是苯基、甲苯基和萘基。上述芳基氧基包括但不限于是苯氧基、甲苯氧基和萘氧基。上述烷硫基优选其烷基部分含1-6个碳原子的烷硫基，包括但不限于是甲硫基、乙硫基和丙硫基。上述烷基亚硫酰基优选其烷基部分含1-6个碳原子的烷基亚硫酰基，包括但不限于是甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基和丙基亚硫酰基。此外，对于式(I)，A环优选是未取代或被上述取代基团中的卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基(更优选甲氧基、三氟甲基或二氟甲氧基)所取代，特别优选取代基在苯并咪唑环4-或5-位的情况。式(I)中的R1表示氢原子或N-保护基。N-保护基R1包括但不限于是烷基、酰基、烷氧羰基、氨基甲酰基、烷基氨甲酰基、二烷基氨甲酰基、烷羰基甲基、烷氧羰基甲基和烷基磺酰基。上段提到的烷基优选含有1-5个碳原子的烷基，包括甲基、乙基、丙基、异本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备下式化合物或其盐的基本无溶剂晶体的方法：＊＊＊（Ⅰ）其中Ａ环可以任选地被取代，Ｒ↑［１］表示氢或Ｎ－保护基，Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］各自是（１）氢原子，（２）可任选地被卤原子取代的烷基，或（３）可任选地被卤 原子或烷氧基取代的烷氧基，包括将式（Ⅰ）化合物或其盐的溶剂化物进行去溶剂化处理。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：加藤昌靖，石田彻，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]