取代2-苯甲酰哌嗪甲基青霉烯类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种取代２－苯甲酰哌嗪甲基青霉烯类化合物，该化合物结构如通式Ⅰ所示：其中，Ｒ代表连接在苯环上的一个或一个以上取代基，选自Ｈ、卤原子、烷氧基、ＮＯ↓［２］或ＣＮ；Ｍ选自Ｈ、钠、或钾；以及该化合物的制备方法和抗菌用途。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及取代2-苯甲酰哌嗪甲基青霉烯类化合物，包括其盐、酸和酯的形式，和该化合物的制备方法。此外，本专利技术还涉及该类化合物在制备抗菌剂中的应用，以及含有该类化合物作为有效成分的抗菌药物。
技术介绍
近年来，各类抗生素不断被开发和问世，同时针对抗菌剂的耐药菌也迅速发展，例如，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌(MSSA)等，这些细菌接触抗菌药物后，通过质粒或染色体介导发生变异，获得耐药性，给临床治疗造成了新的困扰。从1961年发现MRSA以来，其已成为世界范围内最常见的院内感染病原菌，已有报道的抗菌药物尚难有效控制此等耐药菌感染，尤其是MRSA感染，由于该菌株不仅对各类β-内酰胺类抗生素有内在的耐药性，而且可通过获得其它耐药基因而呈现出对其它类抗生素的多重耐药性，给临床治疗带来了严重问题。目前，万古霉素(Vancomycin)成为临床上治疗MRSA感染的一线用药，但因具有副作用，限制了其在临床上的应用，而且，随着万古霉素在临床的广泛应用，对其耐药的MRSA和肠球菌随之出现且愈发顽固。对抗MRSA已成为临床上更为棘手的问题。因而，迫切需要探寻新的强抗MRSA活性的抗生素，也促使业界工作者努力研制新型抗耐药性细菌药物，设计并筛选具有新化学结构、新作用机制或新作用靶位的新抗菌药。在寻求能解决上述问题的有效药物中，广谱、高效、低毒的新型β-内酰胺抗生素是焦点和热点所在，其中的碳青霉烯及青霉烯药物的研发格外引人瞩目。在化学结构上，青霉烯类抗生素与碳青霉烯抗生素不同之处在于5元环上由硫代替了碳，与碳青霉烯相比，青霉烯化合物具有更广泛的抗菌活性，对厌氧革兰氏阳性菌及多数革兰氏阴性菌的抗菌活性均等同于或优于头孢菌素及青霉素类抗生素。青霉烯类其固体化合物和酯型前药可口服吸收，不易被β-内酰胺酶水解，同时对脱氢肽水解酶-I(DHP-I)较碳青霉烯稳定，其抗绿脓杆菌活性低于碳青霉烯。青霉烯类抗生素(结构如下式1)首次由哈佛大学著名化学家Woodward基于青霉素与头孢菌素融合的概念，向青霉素骨架中引入双键，以增大β-内酰胺反应性，从而提高抗菌活性的设想而设计合成的。已开发上市的法罗培南(faropenem，结构如下式2)为青霉烯类化合物钠盐，是日本Suntory公司生物医药研究所合成，并与山之内制药公司共同开发的新口服青霉烯类抗生素，是具有很强抗菌活性的广谱青霉烯类抗生素药物，特别对金葡菌、耐青霉素的肺炎球菌、粪链球菌等革兰氏阳性菌与脆弱类杆菌等厌氧菌的抗菌活性明显高于现有头孢菌素，抗革兰氏阴性菌活性与口服头孢菌素相似，对除绿脓杆菌外的需氧及厌氧革兰氏阳性菌、阴性菌显示出广谱抗菌活性。结构上法罗培南属β-内酰胺类，环上有四氢呋喃基取代，为非酯原型吸收型药物，对各种β-内酰胺酶稳定，耐药菌株少。法罗培南对金葡菌的青霉素结合蛋白(PBP-1、2、3)、大肠杆菌PBP-2显示强亲和力，表明其抗菌作用强，与现有临床使用的碳青霉烯类抗生素泰能(tinenam)相比，其显著特点是对DHP-I稳定，因此可单独给药，并且安全性高，对厌氧菌及革兰氏阳性菌的清除率尤其高。因此，法罗培南的强效广谱抗菌作用已经被公认，但其对MRSA缺乏有效的抑菌活性。 目前研究最多、最为活跃的另一个青霉烯类抗生素品种是Men-10700(Menarini Spa，见下式)，由意大利的Menarini Ricerche，S.P.A研究开发(I期临床)。其广谱抗菌活性使之有可能成为治疗厌氧菌引起感染的有效抗生素。活性与亚胺培南相当，略低于美罗培南。Men-10700比碳青霉烯优势的地方是既可胃肠外给药又可口服吸收，耐药菌株少，对肾脱氢肽酶比碳青霉烯类稳定，可以不加酶抑制剂。比第三代头孢菌素抗菌谱广，尤其是对葡萄球菌素和革兰氏阴性厌氧菌，但对MRSA疗效甚微，有望开发成为治疗由厌氧菌引起的感染的有效抗生素。 目前的青霉烯类药物均表现出对除抗MRSA以外的广谱抗菌作用，但对MRSA普遍缺乏有效的抑菌活性。因此，寻求新的疗效高、副作用小的广谱抗生素成为亟待解决的问题。
技术实现思路
本专利技术人经过对青霉烯类构效关系的研究和筛选，提出一类新的具抗菌作用的取代2-苯甲酰哌嗪甲基青霉烯类化合物，实验证明该化合物有显著的抑菌活性，提高了青霉烯类抗生素稳定性，解决了上述问题。本专利技术提供了取代2-苯甲酰哌嗪甲基青霉烯类化合物，包括其盐形式。本专利技术提供了该取代2-苯甲酰哌嗪甲基青霉烯类化合物的制备方法及合成路线。本专利技术还提供了2-苯羧酸酯青霉烯化合物的抗菌用途，具体的说，是该类化合物在制备抗生素类药物中的抗菌用途。本专利技术还提供了一种抗生素类药物组合物，其中含有有效量的式I化合物，该药物组合物具有广谱抗菌的作用。本专利技术提供的取代2-苯甲酰哌嗪甲基青霉烯类化合物，该化合物结构由通式(I)表示 其中，R代表连接在苯环上的一个或一个以上取代基，选自H、卤原子、烷氧基、NO2或CN；M选自H、钾盐或钠盐。本专利技术提供的式I结构的取代2-苯甲酰哌嗪甲基青霉烯类化合物在具有广谱抗菌作用的同时，对某些特定的致病菌具有显著的抗菌活性，且其活性接近或优于目前市售的青霉烯类抗菌素药物。根据本专利技术的目的，通过对取代2-苯甲酰哌嗪甲基青霉烯类化合物的构效关系和抗菌作用的研究，筛选出抗菌作用最强的式I结构的青霉烯类化合物，优选化合物结构中R为H、F、Cl、Br、1-3个碳的烷氧基(例如-OCH3、-OC2H5)、-NO2、或-CN。本专利技术化合物中，取代基R的位置可为邻位、间位或对位，更优选R为H、硝基、1-3个碳的烷氧基、CN或卤原子。本专利技术提供的上述优选化合物在广谱抗菌的同时，尤其对MRSA有显著的抑菌活性。本专利技术还提供了含有取代2-苯甲酰哌嗪甲基青霉烯类化合物作为有效成分的抗菌药物组合物，其含有药学有效量的式I结构的化合物及可药用的辅料，包括赋形剂、稀释剂稳定剂和矫味剂等，按照药剂学常规方法混合，制成片剂、胶囊、颗粒剂、散剂或糖浆剂的形式口服给药或以注射剂的形式非口服给药。上述制剂可通过常规制药方法制备。可用的添加剂包括赋形剂(可以是糖类衍生物如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和山梨糖醇；淀粉衍生物如玉米淀粉、土豆淀粉、糊精和羧甲基淀粉；纤维素衍生物如结晶纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠；阿拉伯胶；右旋糖酐；硅酸盐衍生物如偏硅酸镁铝；磷酸盐衍生物如磷酸钙；碳酸盐衍生物如碳酸钙；硫酸盐衍生物如硫酸钙等)、粘合剂(例如明胶、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇)、崩解剂(例如纤维素衍生物如羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮)、润滑剂(例如滑石、硬脂酸镁、鲸蜡或硼酸等)、稳定剂(对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等)、矫味剂(例如常用的甜味剂和香料等)、稀释剂和注射液用溶剂(例如水、乙醇和甘油等)。化合物I的给药量随患者年龄、性别、病情等差异而不同。一般成人的给药量可约为0.01-5000mg/日，优选1-1000mg/日，更优选5-500mg/日。本专利技术还提供了取代2-苯甲酰哌嗪甲基青霉烯类化合物的制备方法，其包括使具有通式II的1当量的化合物先与1-1.5倍当量的甲磺酰氯发生反应生成烯丙基甲磺酸酯化合物，再与1-3倍当量的取代苯甲酰哌嗪化合物发生反应生本文档来自技高网...

【技术保护点】
取代２－苯甲酰哌嗪甲基青霉烯类化合物，其特征在于，该化合物结构如通式Ⅰ所示：＊＊＊Ⅰ其中，Ｒ代表连接在苯环上的一个或一个以上取代基，选自Ｈ、卤原子、烷氧基、ＮＯ↓［２］或ＣＮ；Ｍ选自Ｈ、钠或钾。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：刘浚，陈晓芳，金洁，武燕彬，
申请(专利权)人：中国医学科学院医药生物技术研究所，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]