N-[4（R）－（1，3－二噁烷基）甲基]苯胺、制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及一种Ｎ－［４（Ｒ）－（１，３－二噁烷基）甲基］苯胺化合物、制备方法和用途，该化合物结构式如下：不仅制备方法简便，而且该化合物能方便地用于制备抗菌药利奈唑酮和伊皮唑酮。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种N-苯胺化合物、制备方法和用途，该方法可以用于制备抗菌药利奈唑酮(Linezolid)和伊皮唑酮(Eperezolid)。
技术介绍
利奈唑酮和伊皮唑酮是Pharmacia & Upjohn公司研制的两个含氟噁唑烷酮类抗菌药。利奈唑酮和伊皮唑酮在体内外对可能引起社区和院内感染的各类革兰阳性球菌均具高度抗菌活性。这类药物适用于治疗皮肤和软组织感染、社区获得性肺炎和医院获得性肺炎以及对万古霉素耐药的肠球菌感染，包括菌血症。噁唑烷酮类药物作用于细菌蛋白质合成的早期，很少出现交叉耐药性，故被公认为是一类极具应用价值的新型抗菌剂。利奈唑酮和伊皮唑酮有数种合成方法，但现有的方法存在着操作不便和路线长等缺点。如以甘露醇为起始原料(Tetrahedron Lett.1999，40，4855-4866)步骤较长，而以(R)-缩水甘油丁酸酯(J Med.Chem.1996，39，673-9)和(S)-N-环氧基甲基乙酰胺(Tetrahedron Lett.1999，40，4855-6)为中间体一则成本高，另反应需在低温下进行(-78□)，反应难于操作。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种N-苯胺化合物。该化合物是一种制备利奈唑酮和伊皮唑酮药物的中间体。本专利技术的目的还提供一种上述化合物的制备方法。本专利技术的另一目的是提供一种上述化合物用途。采用该化合物可以简便地切实可行地合成抗菌药利奈唑酮和伊皮唑酮。本专利技术涉及的N-苯胺化合物化合物可由如下结构式表示 本专利技术的上述化合物可以用下述二种方法制备；(1).在极性溶剂中和室温到回流温度下，在氢气和催化剂存在下3-氟-4-吗啉基苯胺、(S)-甘油醛(由Vc制备得到，Org.Synth.1993，72，1-5.)反应10～50小时。3-氟-4-吗啉基苯胺和(S)-甘油醛的摩尔比为1∶0.8～2，3-氟-4-吗啉基苯胺和催化剂的重量比为1∶0.01～10，更多的催化剂对反应没有影响。所述的极性溶剂可以是四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇、乙醇或丙酮等。所述的催化剂为Pd/C、雷尼镍(Raney Ni)或PtO2等加氢催化剂。氢气压力为常压，亦可在高压下反应。该反应的反应温度从室温到溶剂回流温度均可，最佳温度为室温。反应时间最佳为20-24小时。反应结束过滤掉催化剂，抽除溶剂即可用于下一步反应中，亦可柱层析或重结晶获得精品。方法(2).在极性溶剂中和室温到回流温度下，在还原剂和噬水剂还原剂存在下，结构式为 的取代苯胺1与(S)-甘油醛反应0.5到24小时，其中取代苯胺1、(S)-甘油醛和还原剂的摩尔比为1∶0.8～2∶0.8～2，取代苯胺1和噬水剂的重量比为1∶0.5～2。所述的还原剂为硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢化铝锂等，最佳试剂为硼氢化钠。所述的噬水剂为无水硫酸镁、分子筛等。反应温度从室温到溶剂回流温度均可，最佳反应温度为25-28□。最佳反应时间为2h。反应完毕可以用如乙酸乙酯、氯仿等有机溶剂萃取、抽除溶剂、乙酸乙酯/石油醚重结晶。本专利技术的方法中，所采用的(S)-甘油醛推荐使用丙酮保护的(S)-甘油醛，能更有利于反应进行。本专利技术的方法反应步骤可以用下述反应式表示，其中 采用本专利技术的化合物可以用于制备抗菌药利奈唑酮和伊皮唑酮 制备抗菌药利奈唑酮和伊皮唑酮主要步骤如下所述； 化合物2在酸性条件下水解，产物无需进一步纯化在碱性条件下与三光气或碳酸二烷基酯缩合成环制备得到噁唑烷酮类药物的关键中间体3。由关键中间体3经由以下步骤制备得到药利奈唑酮和伊皮唑酮。 所述的反应中水解步骤反应试剂为饱和的氯化氢乙醇或甲醇溶液，或溶剂为质子溶剂如乙醇、甲醇等，加入浓酸试剂如盐酸、硫酸或对甲苯磺酸。反应温度为0℃到溶剂回流温度。反应时间为1小时到1天。反应完毕，抽除溶剂，产品无需纯化直接投入下一步进行成环反应。成环步骤将水解物溶于有机溶剂如二氯甲烷、氯仿和碱性水溶液如Na2CO3、NaHCO3、NaOH或有机碱如三乙胺中，再加入光气或三光气的有机溶液。反应温度为0℃到溶剂回流温度，最佳的反应温度为30℃。反应时间为1小时到24小时。成环反应亦可在烷基醇的金属盐如甲醇钠、甲醇镁等存在下用碳酸二烷基酯如碳酸二甲酯或乙酯缩合成环。产物可从有机溶剂中如乙酸乙酯、石油醚或其混合溶剂重结晶得到。本专利技术的方法不仅简便，而且可以用于方便地合成抗菌药利奈唑酮和伊皮唑酮。具体实施例方式以下实施例说明本专利技术，但并不限制本专利技术的精神。熔点用Büchi-510熔点仪测定，温度未经校正。核磁共振谱用Bruker AM-400型光谱仪测定。质谱用MAT-95型质谱仪测定。元素分析用Leco CHN-2000型元素分析仪测定。实施例13-氟-4-吗啉基-硝基苯在250ml烧瓶中加入15.98g(0.183mol)吗啡啉，22ml(0.159mol)三乙胺，80ml乙酸乙酯，室温下滴加16.2ml(0.146mol)3，4-二氟硝基苯，滴完后温度上升到35℃，且出现黄色结晶物，继续在室温下搅拌过夜，加入CH2Cl240ml，乙酸乙酯400ml，用水洗涤有机相(50×2ml)，有机相用无水Na2SO4干燥，抽除溶剂，得黄色粗产品，粗品用丙酮/水(4/1，v/v)重结晶得黄色针状结晶31.12g，收率94.2％，m.p.112.5-114.5℃(文献m.p.111-112℃)。1H NMR(CDCl3)δ8.00(dd，1H，J＝1.7，8.9Hz)，7.92(dd，1H，J＝2.6，13.1Hz)，6.92(t，1H，J＝8.8Hz)，3.87(t，4H，J＝4.7Hz)，3.28(t，4H，J＝4.8Hz)3-氟-4-吗啉基苯胺，1a将3-氟-4-吗啉基-硝基苯4.0g(17.7mol)溶于10.8ml THF和42ml甲醇中，加入10％的Pd/C催化剂213mg，，常温常压下通氢气反应14h，反应完毕，过滤，抽除溶剂，得红色固体，用乙醇/水(1/5，v/v)重结晶，得红色针状结晶3.08g，收率88.8％，m.p.121.5-123.5℃。1H NMR(CDCl3)δ6.81(t，1H，J＝9.4Hz)，6.42(m，2H)，3.86(t，4H，J＝4.7Hz)，3.58(brs，2H)，2.97(t，4H，J＝4.7Hz)N--3-氟-4-吗啉基苯胺，2a将3-氟-4-吗啉基苯胺1.0g(5.10mmol)溶于5ml THF和5ml甲醇，加入丙酮保护的丙酮保护的(S)-甘油醛1.2g(9.23mmol)，加入10％的Pd/C催化剂102mg，常温常压下通氢气反应20h，过滤掉催化剂，抽除溶剂，柱层析(PE/EtOAc＝6∶1-4∶1)，得浅黄色油状物1.21g，收率76.4％，20D-1.7°(c 4.54，CHCl3)。1H NMR(CDCl3)δ6.84(t，1H，J＝8.2Hz)，6.39(m，2H)，4.35(m，8lines，1H)，4.09(dd，1H，J＝7.1，8.3Hz)，3.84(t，4H，J＝4.7Hz)，3.75(dd，1H，J＝6.0，8.2Hz)，3.24(dd，1H，J＝3.7，12.3Hz)，3.13(dd，1H，J＝6.6，12.5Hz)，2.95(brs，4本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种Ｎ－［４（Ｒ）－（１，３－二噁烷基）甲基］苯胺化合物，其结构式如下所示：＊＊＊，其中，Ｘ＝Ｏ或Ｎ－＊－Ｏ－ＣＨ↓［２］Ｐｈ。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：徐广宇，吴希罕，谢毓元，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]