2-(6-取代的1,3-二噁烷-4-基)乙酸衍生物的制备方法技术

本发明专利技术涉及式１的２－（６－取代的１，３－二嚕嫱椋矗┮宜嵫苌锏闹票阜椒ǎ渲校卮砝肴セ牛遥＃郏保荨ⅲ遥＃郏玻莺停遥＃郏常莞髯远懒⒌卮砗保掣鎏荚拥耐榛龇椒ㄒ裕矗腔叮兀〈模谆那膺拎玻衔铮ǎ氐亩ㄒ逋希┪希柚谒跞┗粒谒岽呋恋拇嬖谙陆小１痉⒚骰股婕笆剑钡男禄衔镆约耙诱庑┗衔镏票傅难魏退幔渲惺剑敝校希遥＃郏常莼疟唬希倩糯妫渲校亍ⅲ遥＃郏保莺停遥＃郏玻菥哂猩鲜龊澹俅砑睿ㄍ粒┙鹗艋蛉〈幕蛭奕〈娘Щ牛虼砬猓⑸婕笆剑驳男禄衔铩Ｋ婕暗牟镒桑玻ǎ叮羌谆保常ｆ烷－４－基）乙酸的叔丁酯后是制备抑制素的重要中间产品。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,3－二噁烷－4－基)乙酸衍生物的制备方法
本专利技术涉及式1的2-(6-取代的1，3-二噁烷-4-基)乙酸衍生物的制备方法 式中X代表离去基团，R1、R2和R3各自独立地代表含1-3个碳原子的烷基，该方法从式2化合物开始，使用适当的缩醛化剂，在酸催化剂的存在下进行 式中X的定义同上。本专利技术还涉及式1的新化合物以及可由此得到的式3的盐和酸 式中R1和R2具有上述含义，Y代表碱(土)金属或取代的或无取代的铵基团，或代表氢。申请人惊奇地发现2-(6-取代的1，3-二噁烷-4-基)乙酸衍生物可以有选择性地并以高收率从相应的式(2)化合物得到，可以制备这些在温和条件下较不稳定的产物。这是更有意义的，因为这可以提供一种通过相应的盐、相应的叔丁酯和2-羟甲基取代的化合物作为制备HMG-CoA还原酶抑制剂的中间体的简单路线。任选地，通过中间盐或酯进行转化(取决于所选择的反应条件)，同时使式(2)化合物中的环打开。本专利技术方法另一个优点是式(2)的起始化合物和式(3)的产物都是结晶化合物。这对于获得具有(化学和立体化学)高纯度的产物是有利的。尤其从预期的药物应用的观点来看，这是重要的。具体说，对于预期应用来说，(4R，6S)-2-(6-取代的1，3-二噁烷-4-基)乙酸衍生物是重要的。该化合物可从相应的6-取代的-2，4，6-三脱氧-D-赤己糖(erythrohexose)制备。因此，本专利技术也涉及式1的起始化合物，尤其其中X＝Cl者，以及这种化合物的颗粒。尤其90wt％以上的颗粒具有1∶1.5～1∶6，优选1∶2～1∶4.4的长/径比，和0.05～2mm，尤其0.1～1mm的颗粒长度。本专利技术也涉及这样的颗粒。式II化合物给出透明的结晶颗粒，具有73-74℃的明显熔点。按照本专利技术从式1的(4R，6S)-2-(6-取代的1，3-二噁烷-4-基)乙酸衍生物可以制备出式3的产物，其对映体过量(e.e.)在95％以上，尤其99.5％以上，非对应体过量(d.e.)在90％以上尤其99.5％以上。可用于本专利技术方法的合适的离去基团X的例子是卤素，尤其Cl、Br或I；甲基磺酸根；甲磺酸根；酰氧基，尤其乙酰氧基、苯甲酰氧基；芳氧基，尤其苄氧基，或硝基取代的苯磺酰基。由于实践的原因，优选选择Cl作为离去基团。基团R1、R2和R3各自独立地代表含1-3个碳原子的烷基，优选甲基或乙基。在实践中，R1＝R2＝R3＝甲基是最优选的。可用于本专利技术方法的合适的缩醛化剂的例子是二烷氧基丙烷化合物，其中烷氧基优选各含1-3个碳原子，例如2，2-二甲氧基丙烷或2，2-二乙氧基丙烷；烷氧基丙烯，其中烷氧基优选含1-3个碳原子，例如2-甲氧基丙烯或2-乙氧基丙烯。最优选的是2，2-二甲氧基丙烷。这可任选地从丙酮和甲醇原位形成，优选同时除去水。作为酸催化剂可以使用缩醛化反应中已知的那些酸催化剂，优选非亲核强酸，例如磺酸，尤其甲苯磺酸、甲磺酸或樟脑磺本；含有非亲核阴离子的无机酸，例如硫酸、磷酸；酸型离子交换剂，例如DOWEX；或固体酸，例如所谓的杂多酸。该缩醛化反应可以不用单独的溶剂进行，如希望的话，该反应也可在有机溶剂中进行。合适的有机溶剂的例子是酮类，尤其丙酮；烃类，尤其芳烃，例如甲苯；氯代烃，例如二氯甲烷。该缩醛化反应的温度优选为-20℃～60℃，尤其0℃～30℃。该缩醛化反应优选在惰性气氛中进行。缩醛化剂与式(2)的起始化合物的摩尔比优选为1∶1～20∶1，尤其3∶1～5∶1。使用有机溶剂时，该摩尔比尤其为1∶1～2∶1。酸催化剂与式(2)的起始化合物的摩尔比优选为1∶1～0.001∶1，尤其0.01∶1～0.05∶1。所得到的2-(6-取代的1，3-二噁烷-4-基)乙酸衍生物随后可在碱和水的存在下进行水解，生成相应的式3的盐 式中Y代表碱金属、碱土金属或取代的或无取代的铵基团，优选Na、Ca或四烷基铵化合物。任选地，水解后转化成式3中Y＝H的乙酸。式(3)化合物的水解反应优选用碱进行，碱的用量相对于式(3)化合物而言至少为1当量，尤其1-1.5当量。原则上可以使用较大的过量的碱，但实际上通常不能提供任何优点。反应优选在-20℃-60℃，尤其0℃-30℃的温度下进行。该水解反应例如可在水中，有机溶剂中如醇中，尤其在甲醇或乙醇中，芳烃中如甲苯中，或酮中尤其丙酮或甲基异丁基酮(MIBK)中，或一种有机溶剂和水的混合物中进行，任选地使用相转移催化剂(PTC)或添加助催化剂。该水解反应也可以以酶催方式进行，所需的非对映体可任选地进行选择性水解。适用于本专利技术方法的酶的例子是具有脂酶或酯酶活性的酶，例如选自下列的酶假单胞菌属，尤其荧光假单胞菌、莓实假单胞菌；伯克氏菌属，如洋葱伯克霍尔德氏菌；色杆菌属，尤其粘稠色杆菌；芽孢杆菌属，尤其热链形芽孢杆菌、地衣芽孢杆菌；产碱菌属，尤其粪产碱菌；曲霉菌属，尤其黑曲霉菌；假丝酵母菌属，尤其antartica假丝酵母菌、皱摺假丝酵母菌、解脂假丝酵母菌、cylindracea假丝酵母菌；地霉属，尤其白地霉；腐质霉属，尤其lanuginosa腐质霉；青霉属，尤其园弧青霉、娄格法尔特氏青霉、沙门氏伯干酪青霉；根粘菌属，尤其爪蛙根粘菌、米赫根粘菌；毛霉属，尤其抓硅毛霉；根霉菌属，尤其米根霉、无根根霉、德列马根霉、雪白根霉、日本根霉、爪蛙根霉；猪胰脏脂酶、麦胚脂酶、牛胰脏脂酶、猪肝脏酯酶。优选使用选自下列的酶洋葱假单胞菌、假单胞菌sp.、洋葱伯克霍尔德氏菌、猪胰脏脂酶、米赫根粘菌、lanuginosa腐质霉、皱摺假丝酵母菌或antarctica假丝酵母，或枯草杆菌素。如果使用对映体选择性酶，则水解过程中甚至可以实现进一步的对映体富集。这些酶可用公知的技术得到。许多酶是以工业规模生产的，且可从市场购得。所得到的盐(或酸)是新的。因此本专利技术也涉及式3的这些新产物 式中X代表卤素，尤其Cl、Br或I，甲苯磺酸根或甲磺酸根，含3-10个碳原子的酰氧基，或硝基取代的苯磺酰基，Y代表H、碱(土)金属或取代的或无取代的铵基团。然后可将所得到的式3的盐按本身已知的方法转化成相应的叔丁酯(式1a，R3＝叔丁基) 在本专利技术的方法中，式(3)的化合物例如可以用下述方法进行酯化，生成叔丁酯，这些方法一般叙述于文献中与异丁烯和强酸，例如对甲苯磺酸(pTS)、硫酸或强酸性离子交换剂的反应(US-A-3325466)；在碱，如三乙胺(Et3N)、二甲基氨基吡啶(DMAP)的存在下通过酰氯和叔丁醇的反应。酰氯可借助于例如SOCl2、POCl3、(COCl)2并用例如二甲基甲酰胺(DMF)作催化剂来制备(J.Org.Chem.35，2429(1970))；通过酰氯与叔丁醇锂的反应(Org.Synth.51，96(1971))；在强酸的影响下与乙酸叔丁酯进行的酯基转移反应(Z.Chem.12(7)264(1972))；盐与叔丁基溴的反应，优选在DMF、二甲基乙酰胺(DMAA)、1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)中进行，并使用相转移催化剂(PTC)(Tetr.Let.34(46)7409(1993))；酸与叔丁醇、1，3-二环己基碳化二亚胺(DCC)和DMAP的反应(Synth.Comm.9，542(1979))；酸与叔丁基-三氯acetamidate的反应(Te本文档来自技高网...

【技术保护点】
式１的２－（６－取代的１，３－二＊烷－４－基）乙酸衍生物的制备方法：＊＊＊ （１）式中Ｘ代表离去基团，Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］各自独立地代表含１－３个碳原子的烷基，该方法从式２化合物开始，使用缩醛化剂，在酸催化剂的存在下进 行：＊＊＊ （２）式中Ｘ的定义同上。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：JHMH科伊斯特拉，HJM泽格尔斯，D明克，JMCA穆尔德斯，
申请(专利权)人：DSM有限公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]