抗抑郁的杂环稠合的苯并二噁烷的氮杂环甲基衍生物制造技术

通式化合物，该化合物用于治疗抑郁症（非限定性地包括重性抑郁疾病、儿童抑郁症和情绪不良）、焦虑、恐慌症、创伤后精神紧张性障碍、月经前烦躁症（也称为月经前综合症）、注意涣散障碍（伴有和不伴有多动症）、强迫性神经官能症、社交恐惧症、泛化性焦虑症、肥胖、饮食疾病如神经性厌食症和神经性贪食症、血管舒缩潮红、可卡因和酒瘾、性机能障碍以及相关疾病。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种抗抑郁的杂环稠合的苯并二噁烷的氮杂环甲基衍生物、制备它们的方法、使用它们的方法以及包含它们的药物组合物。
技术介绍
重性抑郁症是困扰5％以上人群的严重健康问题，波及一生的15-20％时间。选择性血清素再摄取抑制剂在用于治疗抑郁症和相关疾病方面已获得成功，并已成为大量的处方药之一。不过它们作用缓慢，常常需几周时间才能达到完全的疗效。此外，它们对于不足三分之二的患者是有效的。众所周知，血清素选择性再摄取抑制剂(SSRIs)用于治疗抑郁症和其他疾病。SSRIs发挥作用是通过阻断血清素的神经再摄取，由此提高突触空间中血清素的浓度，并因此增强突触后血清素受体的活化作用。然而，尽管单剂量的SSRI可抑制神经血清素转运体(认为其增加突触血清素)，但需进行长期治疗才能获得临床的改善。现已提出，SSRIs能增加含血清素的细胞体周围的血清素水平，过量的血清素活化体树突的自身受体，5HT1A受体，从而降低了血清素在主前脑区中的释放。该负反馈限制了可被抗抑郁药物诱导的突触血清素的增量。5HT1A拮抗剂可限制该负反馈，并能改善血清素再摄取机制的效能(Perez，V.等，The Lancet，3491594-1597(1997))。认为这样的组合疗法能加速血清素再摄取抑制剂的作用。因此，提供既能抑制血清素再摄取，又是5HT1A受体的拮抗剂的改进化合物是非常合乎需要的。专利技术描述本专利技术提供了一组新的式I的化合物或其药物可接受的盐 其中Q为 或 R1、R2和R3独立地为氢、羟基、卤素、氰基、酰胺基、2-6个碳原子的烷氧羰基、三氟甲基、1-6碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、2-6个碳原子的烷酰基、2-6个碳原子烷酰氧基、氨基、每个烷基有1-6个碳原子的一-或二-烷基氨基、2-6个碳原子的链烷酰氨基、1-6个碳原子的链烷磺酰基或者1-6个碳原子的链烷磺酰氨基；X和Y独立地为氢、羟基、卤素、氰基、酰胺基、2-6个碳原子的烷氧羰基、三氟甲基、1-6碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、2-6个碳原子的烷酰基、2-6个碳原子烷酰氧基、氨基、每个烷基有1-6个碳原子的一-或二-烷基氨基、2-6个碳原子的链烷酰氨基、1-6个碳原子的链烷磺酰基或者1-6个碳原子的链烷磺酰氨基，或者X和Y联合起来形成-N＝C(R4)-C(R5)＝N-、-N＝C(R4)-C(R6)＝CH-、-N＝C(R4)-N＝CH-、-N＝C(R4)-O-、-NH-C(R7)＝N-或-NH-C(R8)＝CH-；R4和R5独立地为氢、卤素、氨基、每个烷基有1-6个碳原子的一-或二-烷基氨基或者1-6个碳原子的烷基；R6为氢或1-6个碳原子的烷基；R7为氢、卤素、三氟甲基、五氟乙基、氨基、每个烷基有1-6个碳原子的一-或二-烷基氨基或者1-6个碳原子的烷基；R8为氢、卤素、三氟甲基、五氟乙基或1-6个碳原子的烷基；Z为O、S或NR9，其中，为氢或1-6个碳原子的烷基；n为0、1或2的整数；m为1-4的整数，条件是m+n≤4，并且当m＝n＝2，以及Q为b时，X和Y不是NH-C(R8)＝CH-；和p是1-3的整数，条件是p+n为2或3。R1优选为氢、卤素、氰基、三氟甲基、1-6碳原子的烷基或1-6个碳原子的烷氧基。R1更优选为氢、卤素或1-6个碳原子的烷氧基。在本专利技术尤其更优选的实施方案中，R1为氢。R2和R3独立地优选选自氢、羟基、卤素、氰基、酰胺基、1-6个碳原子的烷基或1-6个碳原子的烷氧基。在本专利技术尤其更优选的实施方案中，R2和R3独立地优选选自氢、氰基或卤素。R4和R5独立地优选为氢、氨基或1-6个碳原子的烷基。R4和R5独立地更优选为氢或1-3个碳原子的烷基。R7和R8独立地优选选自氢、三氟甲基、五氟乙基或1-6个碳原子的烷基。R7和R8独立地更优选为氢、三氟甲基或1-3个碳原子的烷基。R6优选为氢或1-3个碳原子的烷基，Z优选为NR9，其中R9为氢或1-3个碳原子的烷基，n优选为0或1，m优选为1-3和p优选为1或2。本专利技术另一优选实施方案提供式Ia的化合物 其中R1、R4、R6、Q、m、n和p如上所述。本专利技术涉及苯并二噁烷甲基胺的R型和S型立体异构体以及R型和S型立体异构体的混合物。整个申请中，本专利技术产物的名称(未指明本专利技术化合物的绝对构型)包含独立的R和S对映体以及两者的混合物。在本专利技术的一些实施方案中，2-氨基甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷部分的S对映体是优选的。本专利技术的某些化合物(即，m不等于n)含有两个产生立体的(stereogenic)中心，因此能以非对映异构体存在。本专利技术涉及两种非对映异构体以及非对映异构体的混合物。本专利技术的某些化合物(即，X和Y形成咪唑)存在互变异构形式。因此，本申请包含本专利技术中化合物的所有互变异构形式。当优选为一种立体异构体时，一些实施方案可提供基本上不含相应对映体的立体异构体。因此，基本上不合相应对映体的对映体是指一种化合物，通过分离技术分离或离析出来或制备出来时不含有相应的对映体。这里使用的“基本上不含”意思指由很大比例的一种立体异构体组成化合物。在优选的实施方案中，该化合物是由至少约90％重量的优选立体异构体组成的。在本专利技术其他实施方案中，该化合物是由至少约99％重量的优选立体异构体组成的。优选的立体异构体可由本领域技术人员已知的任何方法(包括高效液相色谱法(HPLC)和形成并结晶手性盐)从外消旋混合物分离出来，或者由这里描述的方法制备。参见，例如，Jacques等，Ehantiomers，Racemates andResolutions(Wiley Interscience，New York，1981)；Wilen，S.H.等，Tetrahedron332725(1977)；Eliel，E.L.，Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill，NY，1962)；Wilen，S.H.，Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions，268页(E.L.Eliel，Ed.，Univ.of Notre Dame Press，Notre Dame，IN 1972)。这里使用的“烷基”是指脂肪烃链，包括直链和支链，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基和异己基。低级烷基是指有1-3个碳原子的烷基。这里使用的“链烷酰氨基”是指R-C(＝O)-NH-基团，其中R是1-5个碳原子的烷基。这里使用的“烷酰基”是指R-C(＝O)-基团，其中R是1-5个碳原子的烷基。这里使用的“烷酰氧基”是指R-C(＝O)-O-基团，其中R是1-5个碳原子的烷基。这里使用的“链烷磺酰氨基”是指R-S(O)2-NH-基团，其中R是1-6个碳原子的烷基。这里使用的“链烷磺酰基”是指R-S(O)2-基团，其中R是1-6个碳原子的烷基。这里使用的“烷氧基”是指R-O-基团，其中R是1-6个碳原子的烷基。这里使用的“酰胺基”是指NH2-C(＝O)-基团。这里使用的“烷氧羰基”是指R-O-C(＝O)-基团，其中R是1-5个碳原子的烷基。这里使用的“卤素”(或“卤”)是指氯、溴、氟和碘。本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物或其药物可接受的盐：＊＊＊Ⅰ其中，Ｑ为＊＊＊Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］独立地为氢、羟基、卤素、氰基、酰胺基、２－６个碳原子的烷氧羰基、三氟甲基、１－６碳原子的烷基、１－６个碳原子的烷氧基、２－６个碳原子的烷酰基、２－６个碳原子烷酰氧基、氨基、每个烷基有１－６个碳原子的一－或二－烷基氨基、２－６个碳原子的链烷酰氨基、１－６个碳原子的链烷磺酰基或者１－６个碳原子的链烷磺酰氨基；Ｘ和Ｙ独立地为氢、羟基、卤素、氰基、酰胺基、２－６个碳原子的烷氧羰基、三氟甲基、１－６碳原子的烷基、１－６个碳原子的烷氧基、２－６个碳原子的烷酰基、２－６个碳原子烷酰氧基、氨基、每个烷基有１－６个碳原子的一－或二－烷基氨基、２－６个碳原子的链烷酰氨基、１－６个碳原子的链烷磺酰基或者１－６个碳原子的链烷磺酰氨基，或者Ｘ和Ｙ连接起来形成－Ｎ＝Ｃ（Ｒ↑［４］）－Ｃ（Ｒ↑［５］）＝Ｎ－、－Ｎ＝Ｃ（Ｒ↑［４］）－Ｃ（Ｒ↑［６］）＝ＣＨ－、－Ｎ＝Ｃ（Ｒ↑［４］）－Ｎ＝ＣＨ－、－Ｎ＝Ｃ（Ｒ↑［４］）－Ｏ－、－ＮＨ－Ｃ（Ｒ↑［７］）＝Ｎ－或－ＮＨ－Ｃ（Ｒ↑［８］）＝ＣＨ－；Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］独立地为氢、卤素、氨基、每个烷基有１－６个碳原子的一－或二－烷基氨基或者１－６个碳原子的烷基；Ｒ↑［６］为氢或１－６个碳原子的烷基；Ｒ↑［７］为氢、卤素、三氟甲基、五氟乙基、氨基、每个烷基有１－６个碳原子的一－或二－烷基氨基或者１－６个碳原子的烷基；Ｒ↑［８］为氢、卤素、三氟甲基、五氟乙基或１－６个碳原子的烷基；Ｚ为Ｏ、Ｓ或ＮＲ↑［９］，其中Ｒ↑［９］为氢或１－６个碳原子的烷基；ｎ为０、１或２的整数；ｍ为１－４的整数，条件是ｍ＋ｎ≤４，并且当ｍ＝ｎ＝２，以及Ｑ为ｂ时，Ｘ和Ｙ不是ＮＨ－Ｃ（Ｒ↑［８］）＝ＣＨ－；ｐ是１－３的整数，条件是ｐ＋ｎ为２或３。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：达辉周，加里保尔斯塔克，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]