喜树碱的新型结构衍生物、制备方法和用途技术

本发明专利技术公开一种喜树碱新衍生物及制备方法和用途。本发明专利技术涉及如右式结构的喜树碱衍生物，ＳＮ－３８和相应的取代烯丙基溴进行醚化反应得的醚化化合物，然后进行Ｃｌａｉｓｅｎ重排，得烯丙基取代化合物，氢化反应得９位取代的１０－羟基－７－乙基喜树碱衍生物，经药理筛选具有抗肿瘤活性。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及提高抗肿瘤活性的新型喜树碱衍生物，以及制备这些衍生物的中间体，和这些衍生物的制备方法。更具体的说，本专利技术涉及7，9-烷基-10-羟基取代的喜树碱衍生物，以及它们的制备方法，和这些化合物在抗肿瘤领域中的应用。
技术介绍
恶性肿瘤是世界上人类第二大死因，肿瘤化疗是恶性肿瘤治疗的一个重要手段。其中拓朴异构酶抑制剂类抗肿瘤药物在临床上有广泛的应用，而在临床上应用的拓朴异构酶I的抑制剂药物均是喜树碱类药物。喜树碱(CPT)是一种有毒的生物碱，1966年美国科学家Wall从中国特有的植物喜树中分离得到的，喜树碱对大鼠白血病L1210系统有显著的活性。喜树碱在结构上是一种含有吲哚结构的生物碱，具体的结构如下化合物1所示 在此结构中含有一个五环结构，在其结构中E环为一个六元环的内酯环，在内酯环上含有一个绝对构型为S的a羟基。在分离出喜树碱之后，由于其具有良好的抗白血病L1210活性，引起人们很大的兴趣。但喜树碱由于水溶性差而不能进入临床研究。在70年代，中国将内酯环用NaOH打开，制备成水溶性的钠盐进行临床研究，但效果不好，且具有很大的毒性而终止。自1985年发现喜树碱是拓扑异构酶I的专一抑制剂后，对喜树碱进行了大量的衍生物研究，其目的为提高其水溶性和提高抗肿瘤活性以及降低毒性，并取得了很大的成绩。例如10-羟基喜树碱(化合物2)相比于喜树碱具有较低的毒性和较高的抗肿瘤活性，在中国已广泛地应用于临床。 从羟基喜树碱出发，应用Manich反应在9位上引入胺甲基具有较好的水溶性和抗肿瘤活性，其中10-羟基-9-二甲胺基甲基喜树碱(化合物3，Topotecan)于1996年上市，用作卵巢癌病人的二线治疗药物，美国FDA又于1999年批准其作为小细胞肺癌(SCLC)的二线冶疗药物。 在10-羟基喜树碱的7位上引入乙基得到的化合物4(SN-38)具有极好的抗肿瘤活性，其水溶性前药Irinotecan(化合物5)于1994年上市，用于结直肠癌的治疗。 另外，还有一些喜树碱类化合物正在临床研究，但现有的结果表明这些化合物疗效均不如Topotecan和Irinotecan。因此需要专利技术疗效更好的喜树碱新衍生物。
技术实现思路
本专利技术的目的是寻找一类新型的喜树碱衍生物，使其成为毒副作用小、活性强的抗肿瘤药物。本专利技术的另一目的是提供该类新型的喜树碱衍生物的制备方法。本专利技术的再一目的是它在抗肿瘤药物中应用。本专利技术关于喜树碱新衍生物，这些化合物为喜树碱10位羟基、烷氧基取代和7、9位烷基取代的化合物。它们具有更好的抗肿瘤活性。本专利技术的具体结构式通式为 其中R为H；C1～C6的直链或含有支链的烷基，烯基和炔基，羟基取代的烷基，烷氧基取代的烷基，胺基取代的烷基，其中胺为伯胺、仲胺或芳香胺；X为H，C1至C6的烷基，含烷氧基取代的烷基及Ph-，PhCH2-；M为C1-C6的烷基，C1-C6的烷氧基，胺基，烷氧基取代的烷基。该类化合物为10-羟基-7-烷基-9-烷基喜树碱的衍生物，具有如下结构(结构通式A)，以及这些化合物的制备方法。 其中R为H，C1至C6的直链或含有支链的烷基；烯基和炔基；羟基取代的烷基(如羟甲基，羟乙基)，烷氧基取代的烷基。或胺基取代的烷基(如胺基甲基，胺基乙基等)，其中胺基为伯胺，仲胺或芳香胺。X为H，C1至C6的烷基，和含烷氧基取代的烷基。本专利技术制备方法可通过下列反应制得 10-羟基喜树碱中的羟基较为活泼，例如可以发生Mannich反应引入胺甲基，其中抗肿瘤药物Topotecan即通过此种方法制备的。但Mannich反应只能引入一碳的甲基基团。本专利中我们提供通过Claisen重排反应在SN-38的9位引入烷基的方法。具体的反应通式如下 SN-38(化合物(4))和相应的取代烯丙基溴进行醚化反应得到具有结构通式(C)，然后进行Claisen重排，烷化反应发生在9位上，得到烯丙基取代的具有结构通式(D)的化合物，在进行氢化反应，得到9位烷基取代的10-羟基喜树碱类化合物。其中X代表和上述的相同，具体可为H，CH3-，CH3CH2-，CH3CH2CH2-，CH3(CH2)2CH2-，CH3(CH2)3CH2-，CH3(CH2)4CH2-，Ph-，PhCH2-，CH3OCH2-，CH3CH2OCH2-，CH3OCH2CH2-，CH3CH2OCH2CH2-等等。而氢化反应的催化剂可为兰尼镍，钯碳，铂黑等其他常规氢化催化剂，氢源可为氢气，甲酸氨，环己二烯等其他的氢原子供予体。Claisen重排反应可按常规的反应条件进行，溶剂可采用沸点较高的溶剂，如DMF，DMA，DMSO，二甲基吡咯烷酮，N，N-二乙基苯胺，N，N-二甲基苯胺等。例如，当X为H时，SN-38和烯丙基溴在碳酸钾存在的条件下反应得到烯丙基醚化合物(6)，化合物(6)在DMF溶液中加热，发生Claisen重排得到10-羟基-9-烯丙基-7-乙基喜树碱(7)，然后化合物(7)在钯碳存在下进行氢化得到化合物(8)。 具备结构(D)的化合物中和结构通式(E)的化合物可进一步在10位羟基进行反应，如进行醚化反应可得到具备结构通式(F)和结构通式(G)的化合物，如下所示 其中X和上述代表的相同。M代表C1-C6的烷基，C1-C6的羟基，胺基，烷氧基取代的烷基，具体可为CH3-，CH3CH2-，CH3CH2CH2-，CH3CH2CH2CH2-，(CH3)2NCH2-，(Et)2NCH2-，(CH3)2NCH2CH2-，(Et)2NCH2CH2-HOCH2CH2-，HOCH2CH2CH2-，HOCH2CH2CH2CH2-，CH3OCH2-，CH3OCH2CH2-，EtOCH2-，EtOCH2CH2-等等。Y代表可作为离去基团的Cl，Br，I，OTs，OMs，OTf等基团。其中Base代表可作为醚化反应的无机碱，如K2CO3，Na2CO3，NaOH，KOH等；有机碱如吡啶，三乙胺等等。例如当M为CH3，X为H原子时，可得到相应的化合物(9)和化合物(10)，如下 其中化合物(9)也可以通过Kumada反应得到，应用10-甲氧基-9-溴-7-乙基喜树碱按常规的的反应条件下(《Comprehensive OrganicTransformations》，Richard C.Larock.Second Edition.Wiley-Vch)，可得到化合物(9)，如(Bu)3SnCH2CHCH2-在钯催化下和10-甲氧基-9-溴喜树碱反应得到化合物(9)，而化合物(9)氢化也可得到化合物(10)。如下 利用化合物(9)可进行一系列的反应得到新的喜树碱衍生物。例如利用经典的硼氢化氧化反应，可将9位的烯丙基转化为羟丙基化合物(11)(《Comprehensive Organic Transformations》，Richard C.Larock.Second Edition.Wiley-Vch)。化合物(11)可利用经典的脱甲基的方法脱去甲基得到化合物(12)(《Protectivea Groups in Organic Synthesis》，Theodora W.Green，Peter G.M.Wuts.3rd ed.John Wiley &本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有以下结构的９－烷基－７－乙基喜树碱类衍生物：＊＊＊其中Ｒ为Ｈ；Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］的直链或含有支链的烷基，烯基和炔基，羟基取代的烷基，烷氧基取代的烷基，胺基取代的烷基，其中胺为伯胺、仲胺或芳香胺；Ｘ为Ｈ，Ｃ↓［ １］至Ｃ↓［６］的烷基，含烷氧基取代的烷基及Ｐｈ－，ＰｈＣＨ↓［２］－；Ｍ为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］的烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］的羟基，胺基，烷氧基取代的烷基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：吕伟，高河勇，章雄文，丁健，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]