式（３）或（７）化合物的乙酸盐： ＊＊＊。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】根据35U.S.C§119(e)，本申请要求享有2002年11月13日提交的美国临时专利申请序列No.60/425,727的优先权利益，通过参考将其全部内容并入本说明书。专利技术的背景利培酮，或3--乙基]-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4-H-吡啶并-嘧啶-4-酮，是一种被批准用于治疗精神病障碍例如精神分裂症的5-羟色胺拮抗剂。其结构如式(1)所示。 U.S.4,804,663中鉴别了该化合物及其药物活性。已知不同的制备利培酮的方法。典型地合成包括通过环化肟中间体形成苯并异噁唑环部分。例如，U.S.4,804,663，其对应于EP 196132，公开了通过用羟胺处理将4-(2，4-二氟苯甲酰基)哌啶盐酸盐(2)肟化 以得到相应的肟(3)。 在水中通过碱将所得肟环化，以约62％收率得到6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑，化合物(4)。 在碳酸钠和碘化钾的存在下，在二甲基甲酰胺中，用3-(2-氯乙基)-2-甲基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并嘧啶-4-酮盐酸盐，化合物(5)，将苯并异噁唑化合物(4)N-烷基化 以相对低的收率(46％)得到利培酮碱。据WO 02/14286和WO 02/12200中报道，通过用乙腈、异丙醇、甲基乙基酮或异丁醇作为溶剂代替二甲基甲酰胺，改善了这最后一步。在ES 2050069中描述了一种选择性肟路径，其中首先使用吡啶并嘧啶酮化合物(5)，在与上述基本上相同的烷基化条件下，将原料哌啶化合物(2)N-烷基化，得到(63％)烷基化的酮化合物(6)的二盐酸盐。 用羟胺盐酸盐将酮(6)肟化，得到(76％)烷基化的肟(7)。 随后在碱存在下将肟(7)环化，以80-85％的收率得到所需的利培酮碱。除了这些现有技术方法以外，在EP 368 888和EP 453042中还提出了关于与利培酮类似的化合物的另一种基于肟的合成路径。尽管不适用于利培酮，但一般路线建议通过首先将酮(2)转化为肟(3)形成与(7)化合物类似的肟。随后在环化之前，用相应的吡啶并嘧啶化合物将这种肟烷基化，得到类似于化合物(7)的烷基化的肟。如在ES 2050069中，最后一步是将肟环化，形成苯并异噁唑环。在西班牙专利No.2,074,966中建议了不同肟化合物在形成利培酮中的应用。在该专利中，形成了下式的含吡喃的肟。 在环化形成异噁唑环之后，吡喃环被打开并最后与氨基-吡啶并嘧啶酮化合物反应，形成利培酮。该专利还公开了使用色谱方法，从具有3∶1的“顺/反”比的粗混合物中分离肟分子的“顺式”异构体。提供另一种制备利培酮的有用的方法和试剂，尤其能提供改善的结果的方法和试剂，将是理想的。专利技术的概述本专利技术涉及一种制备利培酮以及适用于其中的某些中间体的方法。尤其，本专利技术的一方面涉及式(3)或(7)的乙酸盐化合物 优选地，所述乙酸盐呈固体形式且是至少90％异构纯的式(3)或(7)的Z-异构体。本专利技术的另一方面涉及一种方法，该方法包括将乙酸与式(3)或(7)的化合物反应，形成其乙酸盐。优选地，所述乙酸盐被以固体形式分离并且含有比E-异构体更多的Z-异构体。本专利技术的再一方面涉及富集Z-异构体的式(3)或(7)的肟或其盐，其中基于肟的总量，Z-异构体的量是至少80％，优选至少90％，更优选至少95％。本专利技术的还再一方面涉及一种方法，该方法包括提供富集Z-异构体的式(3)或(7)的化合物或其盐，其中所述肟含有80％的所述Z-异构体；以及将所述Z-异构体转化为利培酮。在一个实施方案中，通过将Z-异构体作为乙酸盐从含有呈Z-和E-异构体形式的肟的溶液中优先沉淀出来，并且分离沉淀出的Z-异构体肟，可以提供所述富集Z-异构体的肟。或者，通过加热在溶剂中含E-异构体的式(3)或(7)的肟，将足够的E-异构体转化为Z-异构体，可以提供富集Z-异构体的肟。优选地，在酸或酸盐的存在下进行所述转化。因此，本专利技术的另一方面涉及一种方法，该方法包括在溶剂中并在乙酸的存在下，将式(2)化合物， 与羟胺反应，形成式(3)的Z-和E-肟异构体，其中大体上在形成时，所述Z-异构体以其乙酸盐形式沉淀出来。最后，本专利技术涉及一种方法，该方法包括从含有其Z-和E-异构体的混合物的溶液中，将式(3)或(7)的Z-异构体的乙酸盐优先沉淀出来。详述的描述业已发现，尽管在现有的合成方案中，肟(3)和(7)作为Z和E几何异构体的混合物被形成了，但在利培酮合成中基本上只有Z-异构体环化为苯并异噁唑环。因此，通过提供富集Z异构体的肟可以增强生产利培酮的方法。而且，这令人惊奇地导致以下发现当被转化为乙酸盐形式时，Z和E异构体肟可以容易地彼此分离。因此，乙酸盐是一种提供富集异构体肟的方便途径。基于这些和进一步的发现而完成了本专利技术。因此，本专利技术涉及一种使用富集的肟异构体制备利培酮的方法。该方法包括提供富集Z-异构体的式(3)或(7)化合物的肟或其盐，并将其转化为利培酮。“富集Z-异构体的肟”是指肟含有至少80％Z-异构体形式的肟化合物。Z-和E-异构体肟一般使用下式(3)表示 (Z-异构体) (E-异构体)在Z-异构体中，端羟基靠近苯环上的氟原子(″顺″位)，而E-异构体相反；即羟基远离氟原子(″反″位)。可以通过例如NMR证明构型。典型地，富集Z-异构体的肟含有至少90％，更优选至少95％Z-异构体，在一些实施方案中至少97％，至少98％或甚至至少99％Z-异构体。由于发现E-异构体肟不仅比Z-异构体反应更慢，而且基本上无反应性，因此E-异构体肟含量越少，合成路径变得更有利和更有生产能力。可以通过任何适合的技术提供富集Z-异构体的肟。也就是导致富集Z-异构体的式(3)或(7)的肟(包括其盐)的任何技术或方法，单独或组合，也就是指满足术语“提供”。方便地，可以使用乙酸盐提供富集Z-异构体的肟。例如，从含Z-和E-异构体肟混合物的溶液中优先地沉淀式(3)或(7)的Z-异构体肟的乙酸盐。沉淀是“优先的”，因为所述沉淀(一般是结晶材料)含有比溶液更高的Z∶E比。因此，相对于E-异构体肟，沉淀有利于或优先形成Z-异构体肟。沉淀基本上可以在肟的乙酸盐形成时自发产生，或者使用常规已知的方法和技术进行诱导，包括，除了其它的以外，降低溶液温度、减少溶液中溶剂的量、加入逆溶剂(contrasolvent)、加入晶种或这些技术的两种或更多种组合。还设想在最初(自发)的沉淀过程中或之后，可以使用一种或多种诱导技术增加收率。可以按照需要，将优先沉淀重复一次或多次，通过将沉淀溶于相同或不同的溶剂中以形成新的溶液，并进行另外的优先沉淀，直至得到所需的富集Z-异构体的肟。优选地溶液是基于极性溶剂。一般而言，在水、低级醇及其混合物中，E-异构体肟(3)或(7)的乙酸盐的溶解度比Z-异构体高得多。低级醇具有1至6个碳原子，优选是乙醇或正丁醇，但也可以使用甲醇、异丙醇和正丙醇。当溶液是基于这样的溶剂时，其它溶剂可以少量存在。或者以大的量或少的量加入这些溶剂作为逆溶剂，以诱导选择性沉淀。式(3)和(7)肟的乙酸盐构成了本专利技术的优选方面。在乙酸盐的含义中，包括由乙酸与式(3)或(7)肟的酸加成反应产生的任何盐。所述盐的形式并无限制，尤其包括例如结晶形式的固态形式，以及液体或溶解/离解形式。此外本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
【专利技术属性】
技术研发人员：P·斯拉尼纳，J·巴特勒，
申请(专利权)人：斯索恩有限公司，
类型：发明
国别省市：
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