式Ⅰ的化合物 ＊＊＊ Ⅰ 其中： Ｘ是－ＯＲ↑［１］或－Ｎ（Ｒ↑［５］）↓［２］， Ｙ是卤素、三氟苯氧基、或四氟苯氧基； Ｒ↑［１］是： Ｃ↓［１－６］直链或支链烷基、烯基、或炔基，其中该烷基、烯基、或炔基被芳基、ＣＦ↓［３］、Ｃｌ、Ｆ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＦ↓［３］、ＣＮ或ＮＭｅ↓［２］任选取代； Ｃ↓［１－６］环烷基，其中环烷基中的１－２个碳原子被－Ｏ－或－ＮＲ↑［５］－任选取代； Ｒ↑［２］是Ｃ↓［１－６］直链或支链烷基； Ｒ↑［３］是氢、卤素、ＯＣＦ↓［３］、ＣＮ或ＣＦ↓［３］； Ｒ↑［４］是氢、卤素、ＯＣＦ↓［３］、ＣＮ或ＣＦ↓［３］；且 各Ｒ↑［５］独立地是Ｈ、Ｃ↓［１－６］直链或支链烷基、芳基、－Ｏ－Ｃ↓［１－６］直链或支链烷基、或－Ｏ－芳基。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及化合物、及其组合物，它们是天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂的前体药物。本专利技术还涉及用于制备这些天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂前体药物的方法。本专利技术还涉及含有所述前体药物的药物组合物以及所述化合物及其组合物用于治疗与炎性或变性状况有关的疾病和病症的用途。
技术介绍
编程性细胞死亡或程序性细胞死亡是生物除去不需要的细胞的重要机理。编程性细胞死亡的失调，即过度的编程性细胞死亡或不能经历编程性细胞死亡，涉及很多疾病如癌症、急性炎性和自身免疫性疾病、局部缺血性疾病和某些神经变性疾病。天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶是一族半胱氨酸蛋白酶，它们是编程性细胞死亡和细胞分解信号途径的重要介质。这些信号途径随着细胞类型和刺激而改变，但所有的编程性细胞死亡途径似乎都集中于一种共同的、导致重要蛋白发生蛋白分解的效应子途径。天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶与信号途径的效应期及其引发时的上游有关。引发事件中所涉及的上游天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶被激活，且随后激活编程性细胞死亡晚期中所涉及的其它天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶。天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂治疗各种与细胞的编程性细胞死亡增加有关的哺乳动物疾病状态的效用已经使用肽类天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂加以证实。例如，在啮齿动物模型中，天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂已经显示出可减少心肌梗塞后的梗塞大小并抑制心肌细胞的编程性细胞死亡、减少中风所致的损伤体积和神经缺损、减少创伤性脑损伤中的创伤后编程性细胞死亡和神经缺损，从而有效治疗爆发性肝破裂，并提高内毒素休克后的存活。然而，由于它们的肽类性质，这种抑制剂通常具有不很理想的药理学性质，如细胞渗透和细胞活性差、口服吸收差、稳定性差且代谢迅速。这阻碍了将它们研制成有效的药物。使用肽类天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂进行的这些和其它研究已经证实了与天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶的重要相互作用中涉及天冬氨酸残基。因此，肽基和非-肽基天冬氨酸化合物可有效用作天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂。例如，WO96/03982报道了有效用作白介素-1β转化酶(“ICE”)抑制剂的氮杂天冬氨酸类似物。然而，由于它们的酸性，这种肽类和非-肽基天冬氨酸衍生物在生理pH下带电。这抑制了它们以治疗有效水平穿过血脑屏障并穿透细胞的能力。因此，具有针对患病器官，特别是脑和中枢神经系统的药物衍生物是有利的。此外，具有针对患病细胞而不针对健康细胞，由此降低不良副作用的药物衍生物也是有利的。带来所需性质，如增加已知药物的生物利用率或增加位点特异性的前体药物的使用是一种已被认可的概念。前体药物送递化合物穿过血脑屏障(BBB)的应用也是熟知的。Bradley D.Anderson，“Prodrugsfor Improved CNS Delivery”，Advanced Drug Delivery Reviews(1996)，19，171-202提供了该领域的评论文章。具体而言，chloambucil烷基酯的使用已经用于提高脑穿透(Cancer Chemother.Pharmacol.(1990)，25，311-319)；多巴胺苯甲酰基酯的使用已经用于提高送递从而穿过BBB(Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.，(1988)，338(5)，497-503)；亮氨酸-脑啡肽类似物的亲脂性酯已经用于针对脑的送递(J.Med.Chem.，(1996)，39(24)，4775-4782)。L-DOPA的基于二硫化物的酯已经显示出可将大鼠脑中DOPA的脑水平增加高达30倍(Int.J.Pharmaceutics，(1995)，116，51-63)。3-哌啶甲酸的酪氨酸酯显示出与BBB穿透一致的体内作用(J.Pharma.Sci.，(1999)，88(5)，561)且7-氯犬尿喹啉酸的D-葡萄糖酯对CNS是有效的，并可体内抗惊厥(Brain Res.，(2000)，860，149-156)。虽然如此，仍然需要具有以治疗有效水平穿过血脑屏障并穿透脑和中枢神经系统能力的天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂的前体药物。
技术实现思路
本专利技术提供式I的化合物 其中 X是-OR1或-N(R5)2，Y是卤素、三氟苯氧基、或四氟苯氧基；R1是C1-6直链或支链烷基、烯基、或炔基，其中该烷基、烯基、或炔基被芳基、CF3、Cl、F、OMe、OEt、OCF3、CN或NMe2任选取代；C1-6环烷基，其中环烷基中的1-2个碳原子被-O-或-NR5-任选取代；R2是C1-6直链或支链烷基；R3是氢、卤素、OCF3、CN或CF3；R4是氢、卤素、OCF3、CN或CF3；且各R5独立地是H、C1-6直链或支链烷基、芳基、-O-C1-6直链或支链烷基、或-O-芳基。本专利技术还提供用于制备这些化合物、组合物、药物组合物的方法，以及使用这种化合物和组合物抑制天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶的方法和用于治疗天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-介导的疾病，特别是中枢神经系统中天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-介导的疾病的方法。专利技术详述本专利技术提供天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂前体药物的酯、酰胺、或羟基酰胺，它们相对于相应药物穿过血脑屏障的能力提高了。在血脑屏障内，该前体药物具有经受断裂并在脑内提供天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂的能力。根据其中一个实施方案(A)，本专利技术提供式I的化合物 其中X是-OR1或-N(R5)2， Y是卤素、三氟苯氧基、或四氟苯氧基；R1是C1-6直链或支链烷基、烯基、或炔基，其中该烷基、烯基、或炔基被芳基、CF3、Cl、F、OMe、OEt、OCF3、CN或NMe2任选取代；C1-6环烷基，其中环烷基中的1-2个碳原子被-O-或-NR5-任选取代；R2是C1-6直链或支链烷基；R3是氢、卤素、OCF3、CN或CF3；R4是氢、卤素、OCF3、CN或CF3；且各R5独立地是H、C1-6直链或支链烷基、芳基、-O-C1-6直链或支链烷基、或-O-芳基。根据另一实施方案(B)，本专利技术提供式(I)的化合物 其中X是-OR1或-N(R5)2，Y是卤素、三氟苯氧基、或四氟苯氧基；R1是C1-6直链或支链烷基、烯基、或炔基，其中该烷基、烯基、或炔基被芳基、CF3、Cl、F、OMe、OEt、OCF3、CN或NMe2任选取代；C1-6环烷基，其中环烷基中的1-2个碳原子被-O-或-NR5-任选取代；R2是C1-6直链或支链烷基；R3是氢、卤素、CN或CF3；R4是氢、卤素、OCF3、CN或CF3；且R5是H、C1-6直链或支链烷基、或-O-C1-6直链或支链烷基；条件是如果 Y是F；R2是异丙基，R3是氢，且R4是Cl；或R2是乙基，R3是氢，且R4是Cl或CF3；或R2是乙基，R3是Cl或CF3，且R4是氢；则R1不是叔-丁基；且如果Y是2，3，5，6-四氟苯氧基；R2是乙基；且R3和R4各自是氢；或R3是氢且R4是Cl或CF3；或R3和R4各自是Cl；则R1不是叔-丁基。在另一实施方案(C)中，本专利技术还提供式I的化合物 其中Y是卤素、三氟苯氧基、或四氟苯氧基；R1是被苯基或CF3任选取代的C1-6直链或支链烷基；R2是C1-6直链或支链烷基；R3是本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
【专利技术属性】
技术研发人员：JD·沙里耶，M·莫蒂默里，J·R·斯塔德里，
申请(专利权)人：沃泰克斯药物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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