5-HT受体配体及其用途制造技术

本发明专利技术描述了作为５－ＨＴ受体配体的式（ⅠＡ）化合物和它们在治疗动物中与５－ＨＴ↓［２］受体的活化作用相关的疾病中的用途。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及作为5-HT受体配体特别是5-HT2c受体配体的吡嗪化合物，以及它们在预防或治疗动物中与5-HT2c受体的活化作用有关的疾病中的用途。
技术介绍
血清紧张素(5-羟色胺，5-HT)受体是一种重要的G蛋白-偶联受体。一般认为血清紧张素在与学习和记忆、睡眠、温度调节、情绪、自发活动、疼痛、性和攻击性行为、食欲、神经变性的调节和生物节律有关的过程中发挥作用。正如所料，血清紧张素与疾病生理状况比如焦虑、抑郁症、强迫-强制症、精神分裂症、自杀、孤独症、偏头痛、呕吐、酒精中毒和神经变性病症是相联系的。目前血清紧张素受体被归类为七个亚族(5-HT1至5-HT7)。参见，Hoyer，D.等人，“VII International Union of Pharmacology classification of receptorsfor 5-hydroxytryptamine)，Pharmacol.Rev.，56，157-203(1994)。亚族已经被进一步分成亚型。例如，5-HT2受体目前被分成三个亚型5-HT2a、5-HT2b和5-HT2c。5-HT2受体的三个亚型是与产生两个第二信使甘油二酯(其活化蛋白激酶C)和肌醇三磷酸酯(其释放胞内存储的Ca2+)的磷脂酶C相连接的。5-HT2c受体在脉络丛(一种为脑脊髓液主要产生位点的上皮组织)中具有非常高的密度。见，Sanders-Bush，E.和S.E.Mayer，“5-Hydroxytryptamine(Serotonin)Receptor agonists and Antagonists，Goodman & Gilman′s ThePharmacological Basis of Therapeutics，第11章，第9版，McGraw-Hill，NewYork，NY(1996)。Julius等人，分离并表征了5-HT2c受体，随后报道了缺乏5-HT2c受体的转基因小鼠显示出癫痫发作和进食失调，导致食物消耗增加(分别见专利US4,985,352和5,698,766)。因此，选择性作用于5-HT2c受体的化合物可以对于治疗癫痫发作和进食失调提供有用的治疗，而没有与配体的非选择性有关的典型副作用。人们已经提出了一些作为5-HT2c受体激动剂或拮抗剂的化合物，用于治疗哺乳动物的肥胖及其它与降低的血清紧张素的神经传递有关的相关疾病。见，例如，EP863136(氮杂环丁烷和吡咯烷衍生物)；EP657426(三环的吡咯衍生物)；EP655440(取代的1-氨乙基吲哚)；EP572863(吡嗪并吲哚衍生物)；WO98/030548(氨基烷基吲唑化合物)；WO98/56768(三环的吡咯和吡唑衍生物)；WO99/43647(氮杂环丁烷和吡咯烷衍生物)；WO99/58490(芳基氢萘烷胺衍生物)；WO00/12475(二氢吲哚衍生物)；WO00/12482(吲唑衍生物)；WO00/12502(吡咯并喹啉衍生物)；WO00/12510(吡咯并吲哚，吡啶并吲哚和氮杂卓并吲哚衍生物)；WO00/28993(萘基乙酰基哌嗪衍生物)；WO00/44737(氨基烷基苯并呋喃衍生物)；和WO00/76984(2，3-二取代吡嗪)。对于各种5-HT受体的非选择性的配体仍然存在挑战。人们怀疑某些配体的非选择性导致了各种不良副作用比如幻觉和心血管并发症。因此，仍然需要选择性的5-HT2c受体配体。专利技术概述本专利技术提供用作5-HT2受体配体(特别是5-HT2a和5-HT2c受体配体)的式(Ia)化合物。 其中Y是氮；X和Z各自独立地是CR，其中R在每次出现时是氢、卤素、(C1-C4)烷基、氨基或(C1-C4)烷基氨基；W是氧基、硫基、氨基、(C1-C4)烷基氨基或乙酰氨基；R1a、R1b、R1d和R1e中至少一个独立地选自卤素、硝基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、氰基、-C(O)NH2、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和卤代(C1-C4)烷氧基，或R1a和R1b合起来形成五-或六-元、芳香的或部分或全部饱和的稠环，或R1a与R2a或R2b合起来形成五-或六-元、全部饱和的稠环；R1c是氢；R2a和R2b各自独立地是氢、(C1-C4)烷基、部分或全部饱和的(C3-C6)环烷基，或其中一个与R1a合起来形成五-或六-元、全部饱和的稠环；n是0、1或2；R3a和R3b各自独立地是氢、卤素、(C1-C4)烷基，或被羟基、氟或(C1-C4)烷氧基取代的(C1-C4)烷基；R4是氢、羟基、(C1-C4)烷基、羟基或氰基取代的(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧羰基、(C3-C4)链烯基或氨基保护基；其氮氧化物，该化合物或氮氧化物的前体药物；该化合物、氮氧化物或前体药物的药物可接受的盐，或该化合物、氮氧化物、前体药物或盐的溶剂合物或水合物。优选的式(IA)化合物是下列化合物其中Y是氮；X和Z各自独立地是CR，其中R是氢、氯、氟或甲基；(i)R1a是卤素、(C1-C4)烷基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基，并且R1b、R1d和R1e各自是氢，(ii)R1b是卤素、甲基或甲氧基，并且R1a、R1d和R1e各自是氢，(iii)R1a和R1b各自独立地是卤素或甲基，并且R1d和R1e各自是氢，(iv)R1b和R1d各自独立地是卤素或甲基，并且R1a和R1e各自是氢，(v)R1a和R1d各自独立地是卤素或甲基，并且R1b和R1e各自是氢，(vi)R1a和R1e各自独立地是卤素或甲基，并且R1b和R1d各自是氢，或(vii)R1a、R1b和R1d各自独立地是卤素或甲基，并且R1e是氢；W是氧基或氨基；n是1；R2a和R2b各自独立地是甲基或氢；R3a和R3b各自独立地是氢或(C1-C2)烷基(优选(2R)-甲基或(2R)-乙基)；和R4是氢或(C1-C4)烷基；其氮氧化物，该化合物或氮氧化物的前体药物；该化合物、氮氧化物或前体药物的药物可接受的盐，或该化合物、氮氧化物、前体药物或盐的溶剂合物或水合物。更优选的化合物是下列化合物其中Y是N；X和Z各自独立地是CR，其中R是氢或甲基；(i)R1a是卤素、甲基或三氟甲基，和R1b、R1d和R1e各自是氢，(ii)R1b是卤素或甲基，和R1a、R1d和R1e各自是氢，(iii)R1a和R1d各自独立地是卤素或甲基，和R1a和R1e各自是氢，或(iv)R1a和R1d各自独立地是卤素或甲基，和R1b和R1e各自是氢；W是氧基或氨基；n是1；R2a和R2b各自独立地是甲基或氢；R3a是氢、(2R)-甲基或(2R)-乙基；R3b是氢；和R4是氢或(C1-C4)烷基；其氮氧化物，该化合物或氮氧化物的前体药物；该化合物、氮氧化物或前体药物的药学可接受的盐，或该化合物、氮氧化物、前体药物或盐的溶剂合物或水合物。最优选的化合物是下列化合物其中Y是N，X和Z各自独立地是CR，其中R在每次出现时是氢或甲基；(i)R1a是卤素、甲基或三氟甲基，和R1b、R1d和R1e各自是氢，(ii)R1b是卤素或甲基，和R1a、R1d和R1e各自是氢，(iii)R1b和R1d各自独立地是卤素或甲基，和本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（ⅠＡ）的化合物：＊＊＊（ⅠＡ）其中Ｙ是氮；Ｘ和Ｚ各自独立地是ＣＲ，其中Ｒ在每次出现时是氢、卤素、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、氨基或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基氨基；Ｗ是氧基、硫基、氨基、 （Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基氨基或乙酰氨基；Ｒ↑［１ａ］、Ｒ↑［１ｂ］、Ｒ↑［１ｄ］和Ｒ↑［１ｅ］中至少一个独立地选自：卤素、硝基、氨基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基氨基、氰基、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ↓［２］、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］） 烷基、卤代（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基和卤代（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基，或Ｒ↑［１ａ］和Ｒ↑［１ｂ］合起来形成五－或六－元、芳香的或部分或全部饱和的稠环，或Ｒ↑［１ａ］与Ｒ↑［２ａ］或Ｒ↑［２ｂ］合起来形成五－或六－元、全部饱和的稠环；Ｒ↑［１ｃ］是氢；Ｒ↑［２ａ］和Ｒ↑［２ｂ］各自独立地是氢、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、部分或全部饱和的（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）环烷基，或其中一个与Ｒ↑［１ａ］合起来形成五－或六－ 元、全部饱和的稠环；ｎ为０、１或２；Ｒ↑［３ａ］和Ｒ↑［３ｂ］各自独立地是氢、卤素、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基，或被羟基、氟或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基取代的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基；Ｒ↑［４］是氢、 羟基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、羟基或氰基取代的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基羰基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基－羰基或（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［４］）链烯基；其 氮氧化物，所述化合物或所述氮氧化物的前体药物；所述化合物、所述氮氧化物或所述前体药物的药学可接受的盐，或所述化合物、所述氮氧化物、所述前体药物或所述盐的溶剂合物或水合物。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：江苑青，保罗A达西尔瓦贾丁，拉维S加里吉帕蒂，安吉尔古兹曼佩雷斯，威廉A诺沃米斯尔，威拉德M韦尔奇，凯文KC刘，
申请(专利权)人：辉瑞产品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]