本发明专利技术提供一种式Ⅰ的化合物及其制备方法。式中的变量符号Ｚ↓［１］、Ｚ↓［２］、Ｚ↓［３］、Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］、Ｒ↓［７］、Ｒ↓［８］、以及Ａｒ是如本文中所界定。在体内或体外，可使用这些化合物调节与ＧＡＢＡ↓［Ａ］受体结合的配体，且特别有用于治疗人类、经驯化之陪伴动物以及家畜动物的各种中枢神经系统（ＣＮＳ）疾病。本发明专利技术提供的化合物可单独投予或与一或多种其它ＣＮＳ药剂组合以强化其它ＣＮＳ药剂的效用。本发明专利技术亦提供治疗这些疾病的药学组合物及方法，以及利用这些配体检测ＧＡＢＡ↓［Ａ］受体的方法（例如受体定位的研究）。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术一般地涉及具有有用的医药特性的咪唑嘧啶类及三唑嘧啶类。本专利技术进一步关于包括这些化合物的药学组合物以及这些化合物于治疗中枢神经系统(CNS)疾病中的用途。
技术介绍
该GABAA受体超级家族为一种类型的受体，通过该受体，使主要的抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)产生作用。GABA广泛地，但不平均地，分布于哺乳动物的脑中，其是通过与称为GABAA受体的蛋白质复合物作用来调节其许多作用，该作用可造成氯传导性以及膜极化作用的改变。许多药物，包含抗焦虑的以及镇静的苯并二氮平(benzodiazepine)，亦结合至此受体。GABAA受体包括氯通道，该氯通道对GABA反应时打开，使氯进入细胞。继而通过细胞膜电位的超极化作用使神经活性变慢。GABAA受体是由五个蛋白质亚单位组成。已克隆出许多这些GABAA受体亚单位的cDNA且确定了其一级结构。虽然这些亚单位共同具有4个横跨膜的螺旋结构的基础功能区(basic motif)，但其是具有足够的序列差异性以将其分为数种组群。至今，已鉴定出至少六种α、三种β、三种γ、一种ε、一种δ以及两种ρ亚单位。天然GABAA受体典型地是由两个α亚单位、两个β亚单位以及一个γ亚单位所组成。各种证据(例如信息分布、基因组定位以及生物化学研究结果)显示主要天然产生的受体组合为α1β2γ2、α2β3γ2、α3β3γ2、以及α5β3γ2。GABAA受体中的GABA结合位点(每个受体复合物有两个)是由α与β亚单位的氨基酸所形成。每个受体中的α与γ亚单位的氨基酸一起形成一个苯并二氮平位点，而苯并二氮平是于此处展现其医药活性。此外，该GABAA受体还包含其它数种药物进行交互作用的位点。这些位点包含类固醇结合位点、木防己苦毒素(picrotoxin)位点以及巴比妥(barbiturate)位点。GABAA受体的苯并二氮平位点于受体复合物上是一个独特的位点，并不与其它数种药物或GABA进行交互作用的位点重叠。在典型的变构(allosteric)机制中，当药物结合至苯并二氮平位点时会改变GABA受体对GABA的亲和性。已知苯并二氮平及可加强GABA开启GABAA受体通道的能力的相关药物为促效剂或部分促效剂(根据GABA增强的程度而定)。其它种类的药物，例如β-卡林(β-carboline)衍生物，可占据相同位点且负向调节GABA的作用的被称为逆向促效剂(inverse agonist)。因此这些可占据相同位点且对GABA活性基本不具或无作用的化合物可阻断促效剂或逆向促效剂作用，因此被称为GABAA受体拮抗剂。先前已确认药物在苯并二氮平位点造成的重要的变构作用，不同受体亚型的活性分布已成为集中的药学发现区域。已知在苯并二氮平位点作用的促效剂可展现抗焦虑、镇静、抗痉挛以及安眠作用，而于此位点起逆向促效剂作用的化合物则显现焦虑、认知增强以及致痉挛(proconvulsant)作用。苯并二氮平具有长期的药学应用，因此这些化合物可展现许多不需的副作用。因此，本领域中需要其他可调节GABAA受体活化作用和/或活性的治疗剂。本专利技术可满足此需求，且提供其它相关的优点。
技术实现思路
本专利技术提供式I的咪唑嘧啶类及三唑嘧啶类化合物 式I及此类化合物的药学可接受盐类，式中Z1为氮或CR1；Z2为氮或CR2；Z3为氮或CR3；以及Z1、Z2及Z3中的至少一者(但不超过两个)为氮；R1、R2、R3及R4是各自独立选自 (a)氢、卤素、硝基及氰基；以及(b)下式基团 式中L为键结或C1-C8亚烃基；G为键结、N(RB)(亦即， O、C(＝O)(亦即， C(＝O)O(亦即， C(＝O)N(RB)(亦即， N(RB)C(＝O)(亦即， S(O)m(亦即，-S-、 或 CH2C(＝O)、S(O)mN(RB)(亦即， 或N(RB)S(O)m(亦即， 其中m为0、1或2；以及RA与各RB是分别独立选自(i)氢；以及(ii)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、(3至7元杂环烷基)C0-C4烷基、(C6-C10芳基)C0-C2烷基以及(5至10元杂芳基)C0-C2烷基，其各自是视需要经取代，以及较佳是由0至4个分别独立选自卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷酰基、单-及二(C1-C4烷基)氨基、C1-C4卤烷基以及C1-C4卤烷氧基的取代基取代；R5为(a)氢、卤素、或氰基；或(b)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C4烷氧基、或单-或二-(C1-C4烷基)氨基，其各自是视需要经取代，以及较佳是由0至5个分别独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基、单-及二-(C1-C4烷基)氨基、C3-C8环烷基、苯基、苯基C1-C4烷氧基以及5-或6-元杂芳基的取代基取代；R6及R7是分别独立为氢、甲基、乙基、或卤素； R8表示0、1或2个分别独立选自卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单-及二(C1-C4烷基)氨基、C3-C7环烷基、C1-C2卤烷基以及C1-C2卤烷氧基的取代基；以及Ar表示苯基、萘基或5-至10-元杂芳基，其各自是视需要经取代，以及较佳是由0至4个独立选自卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C1-C8烷氧基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、(C3-C7环烷基)C1-C4烷氧基、C1-C8烷基醚、C1-C8烷酮(alkanone)、C1-C8烷酰基、(3-至7-元杂环烷基)C0-C4烷基、C1-C8卤烷基、C1-C8卤烷氧基、氧代基、C1-C8羟烷基、C1-C8氨基烷基、以及单-及二-(C1-C8烷基)氨基C0-C8烷基的取代基取代。在某些方面，本文提供的这些化合物是GABAA受体调节物，其可调节GABAA受体活化作用和/或GABAA受体所调节的信号传导。这些GABAA受体调节物较佳是高亲和性和/或高选择性GABAA受体配体且是作为GABAA受体，例如人类GABAA受体的促效剂、逆向促效剂或拮抗剂。如此，其可用于治疗各种CNS疾病。在另一方面，本专利技术提供药学组合物，其是包括上述一或多种化合物或其盐类与药学可接受载剂、稀释剂或赋形剂的组合。亦提供经包装的药学制剂，其是包括装于容器中的上述药学组合物以及如何使用该组成物治疗病人使其免于CNS疾病(例如焦虑、忧郁、睡眠障碍、专注力不足症、精神分裂症、或认知障碍如短期记忆丧失、或者阿莫氏失智)的说明书。于其它方面，本专利技术进一步提供治疗病人使其免于CNS疾病(例如焦虑、忧郁、睡眠障碍、专注力不足症、精神分裂症、或认知障碍)的方法，包括对需要此治疗的病人投予治疗有效量的上述化合物。本专利技术亦提供改善病人的短期记忆的方法，包括对需要此治疗的病人投予治疗有效量的上述化合物。用本文提供的化合物治疗患有特定CNS疾病的人类、经驯养的陪伴动物(宠物)或家畜动物也包含于本专利技术中。在另一独立方面，本专利技术提供强化其它CNS活性化合物的作用的方法。该等方法包括对病人投予治疗有效量的式I化合物或其盐以及共同投予治疗有效量的其它CNS活性化合物。本专利技术还涉及利用式I本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种下式的化合物：＊＊＊或其药学上可接受的盐，式中：Ｚ↓［１］为氮或ＣＲ↓［１］，Ｚ↓［２］为氮或ＣＲ↓［２］，以及Ｚ↓［３］为氮或ＣＲ↓［３］，Ｚ↓［１］、Ｚ↓［２］及Ｚ↓［３］中的至少一者，但不超 过两者为氮；Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］及Ｒ↓［４］是分别独立选自：（ａ）氢、卤素、硝基及氰基；以及（ｂ）下式基团：＊＊＊式中：Ｌ为键结或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］亚烃基；Ｇ为键结、 Ｎ（Ｒ↓［Ｂ］）、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ↓［Ｂ］）、Ｎ（Ｒ↓［Ｂ］）Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］、ＣＨ↓［２］Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］Ｎ（Ｒ↓［Ｂ］）、或Ｎ（Ｒ↓［Ｂ］）Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］；其中ｍ为０、１或２；以及 Ｒ↓［Ａ］与各Ｒ↓［Ｂ］是分别独立选自：（ｉ）氢；以及（ｉｉ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］炔基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基）Ｃ↓［０］－Ｃ↓［４］烷基、（３至７ 元杂环烷基）Ｃ↓［０］－Ｃ↓［４］烷基、（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］芳基）Ｃ↓［０］－Ｃ↓［２］烷基或（５至１０元杂芳基）Ｃ↓［０］－Ｃ↓［２］烷基，其是各自以０至４个分别独立选自卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷酰基、单－及二（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）氨基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］卤烷基以及Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］卤烷氧基的取代基取代；Ｒ↓［５］为：（ａ）氢、卤素、或氰基；或 （ｂ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］炔基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、或单－或二－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）氨基，其是各自以０至５个分别独立选自卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２］卤烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２］卤烷氧基、单－及二－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）氨基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基、苯基、苯基Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基以及５－或６－元杂芳基的取代基取代；Ｒ ↓［６］及Ｒ↓［７］是分别独立为氢、甲基、乙基、或卤素；Ｒ↓［８］表示０、１或２个分别独立选自卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、Ｃ...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：L谢，B韩，Y许，G梅纳德，BL谢纳尔，K肖，Y高，
申请(专利权)人：神经能质公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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