下式［１］所示化合物、或其盐：其中环Ａ和环Ｂ各自表示选择性取代的苯环，环Ｃ表示选择性地进一步取代的芳香环，Ｒ↑［１］表示由选择性取代的羟基选择性地取代的低级烷基，Ｘ↑［１ａ］表示键或选择性取代的低级亚烷基，Ｘ↑［１ｂ］表示键或选择性取代的低级亚烷基，Ｘ↑［２］表示键、－Ｏ－或－Ｓ－，Ｘ↑［３］表示键或选择性取代的二价烃基，Ｙ表示被选择性地酯化或酰胺化的羧基。式［Ⅰ］的化合物是安全的并且具有更有效的脂质降低活性如角鲨烯合成酶抑制活性（胆固醇降低活性）和甘油三酯降低活性，因此其为可用作高脂血症的预防或治疗剂的化合物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有角鲨烯合成酶抑制活性、胆固醇降低活性和甘油三酯降低活性的新的苯并氧杂氮杂环庚烷系化合物，其可用于防止或治疗高血脂症等。
技术介绍
血清脂质浓度的异常增加被称为高血脂症或高脂血症。血清脂质包括胆固醇(胆甾醇酯、游离胆固醇)、磷脂(卵磷脂、鞘磷脂等)、甘油三酯(中性脂类)、游离脂肪酸、其它固醇类等，特别地，胆固醇和甘油三酯的增加是临床问题(COMMON DISEASE SERIES No.19，hyperlipemia，Haruo Nakamura ed.，在1991年10月10日由Nankodo发表)。用于降低血中胆固醇的药物的例子包括限制胆汁酸并抑制其吸收的药物如消胆胺(Cholestyramine)和考来替泊(考来替泊)(例如在美国专利4,027,009中公开的)；和抑制酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)和抑制胆固醇肠吸收的药物如甲亚油酰胺(Melinamide)。另外，抑制胆固醇生物合成的药物如抑制3-羟基-3-甲基戊二酰基辅酶A(HMG-CoA)还原酶的洛伐他汀(Lovastatin)(在美国专利4,231,938中公开)、辛伐他汀(Simvastatin)(在美国专利4,444,784中公开)和普伐他丁(Pravastatin)(在美国专利4,346,227中公开)被用作药物。此外，作为降低甘油三酯的药物，苯氧酸(fibric acid)衍生物如氯苯丁酯(clofibrate)(英国专利860303)、非诺贝特(Fenofibrate)(德国专利2250327)等被用作药物。另一方面，具有通过抑制角鲨烯合成酶而抑制胆固醇生物合成作用的化合物在非专利出版物如Journal of Medicinal Chemistry，1988，vol.31，p.1869-1871；Expert Opinion on Therapeutic Patents，1998，vol.8，p.521-530；Bioorganic Medicinal Chemistry，2002，vol.10，p.385-400；Bioorganic Medicinal Chemistry，2002，vol.10，p.401-412；Chemical &Pharmaceutical Bulletin，2002，vol.50，p.53-58；Chemical &Pharmaceutical Bulletin，2002，vol.50，p.59-65；Journal of MedicinalChemistry，2002，vol.45，p.4571-4580；和专利公开如JP-A 1-213288、JP-A 2-101088、JP-A 2-235820、JP-A 2-235821、JP-A 3-20226、JP-A3-68591、JP-A 3-148288、JP-A 9-087260、USP 5135935、USP 5726306、USP 5698691、EP 0645377、WO 92/15579、WO 93/09115、WO95/021834、WO 97/10224、WO 2001/98282和USP 6537987中公开。
技术实现思路
对于预防或治疗多种与动脉硬化有关的疾病包括缺血性心脏病和脑梗塞来说，适当地控制血清脂质浓度是非常重要的。另外，认为高甘油三酯血症诱导胰腺疾病。当HMG-CoA还原酶被HMG-CoA还原酶抑制剂抑制时，不仅胆固醇的生物合成受到抑制，而且生物机体所需的其它组分如辅酶Q、多萜醇和亚铁血红素A的生物合成也受到抑制，引起令人关注的副作用。另外，甘油三酯降低剂与他汀类化合物的组合使用由于肝毒性是禁忌的。另一方面，角鲨烯合成酶是参与胆固醇生物合成途径必需阶段的酶。这种酶催化两个分子的金合欢醇焦磷酸酯的还原二聚作用以形成角鲨烯。在这种情况下，本专利技术的目的是提供安全的并具有更有效的脂质降低活性如角鲨烯合成酶抑制活性(胆固醇降低活性)和甘油三酯降低活性的化合物，并由此用作高脂血症的预防或治疗剂。本专利技术的专利技术人进行了深入的研究，结果第一次合成了特征在于在3-位具有特定取代基的化学结构的4，1-苯并氧杂氮杂环庚烷系化合物，并且发现该化合物具有出乎意料的药学作用，如基于其独特的化学结构的脂质降低作用、迁移到目标器官的高度递送、和具有宽的安全域(safety margin)，从而完成了本专利技术。也就是说，本专利技术涉及(1)下式所示化合物，或其盐 其中环A和环B各自表示选择性取代的苯环，环C表示选择性地进一步取代的芳香环，R1表示由选择性取代的羟基选择性地取代的低级烷基，X1a表示键或选择性取代的低级亚烷基，X1b表示键或选择性取代的低级亚烷基，X2表示键、-O-或-S-，X3表示键或选择性取代的二价烃基，并且Y表示被选择性地酯化或酰胺化的羧基；(2)上述(1)的化合物，其中X1b为键，Y为被选择性地酯化的羧基；(3)上述(1)的化合物，其中环A为被卤原子取代的苯环；(4)上述(1)的化合物，其中环B为被低级烷氧基取代的苯环；(5)上述(1)的化合物，其中环C为选择性地进一步取代的单环芳香杂环；(6)上述(1)的化合物，其中环C为选择性地进一步取代的苯环；(7)上述(1)的化合物，其中环C为选择性地进一步取代的芳香环，该芳香环没有可脱质子化的氢原子；(8)上述(1)的化合物，其中X1a为C1-3亚烷基；(9)上述(1)的化合物， 其中X2为键；(10)上述(1)的化合物，其中X3为C1-4亚烷基；(11)上述(1)的化合物，其中式为下式 其中相应的符号如上述(1)中定义的；(12)3-(2-{3-丙基}-1，3-噻唑-5-基)丙酸、3-(2-{2-乙基}-1，3-噻唑-4-基)丙酸、或其盐；(13)3-(2-{甲基}-1，3-噁唑-5-基)丙酸、2-(2-{甲基}-1，3-噁唑-5-基)乙酸、或其盐；(14)5-(3-{甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)戊酸、5-(3-{甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)戊酸、5-(3-{甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)戊酸、或其盐；(15)上述(1)的化合物的前药； (16)包括上述(1)的化合物或其前药的药物；(17)包括上述(1)的化合物或其前药与胆固醇降低剂的组合的药物；(18)上述(16)或(17)的药物，其为角鲨烯合成酶抑制剂；(19)上述(16)或(17)的药物，其为甘油三酯降低剂；(20)上述(16)或(17)的药物，其为脂质降低剂；(21)上述(16)或(17)的药物，其为高脂血症的预防或治疗剂；(22)上述(16)或(17)的药物，其为高密度脂蛋白-胆固醇升高剂；(23)制备下式所示化合物、或其盐的方法 其中环C’表示选择性地进一步取代的芳香杂环，其它符号如上述(1)中的定义，该方法包括使下式所示化合物或其盐 其中Z1表示芳香杂环形成反应中涉及的官能团，其它符号如上述(1)中的定义， 与下式所示化合物或其盐反应 其中Z2表示芳香杂环形成反应中涉及的官能团，其它符号如上述(1)中的定义；(24)抑制哺乳动物的角鲨烯合成酶的方法，包括对所述哺乳动物给用有效量的上述(1)的化合物或其前药；(25)降低哺乳动物的甘油三酯本文档来自技高网...
【技术保护点】
下式［１］所示化合物，或其盐：＊＊＊其中环Ａ和环Ｂ各自表示选择性取代的苯环，环Ｃ表示选择性地进一步取代的芳香环，Ｒ↑［１］表示由选择性取代的羟基选择性地取代的低级烷基，Ｘ↑［１ａ］表示键或选择性取代的低级亚烷基，Ｘ↑［１ｂ］ 表示键或选择性取代的低级亚烷基，Ｘ↑［２］表示键、－Ｏ－或－Ｓ－，Ｘ↑［３］表示键或选择性取代的二价烃基，并且Ｙ表示被选择性地酯化或酰胺化的羧基。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：圆井省吾，三木隆，三浦正太郎，西本诚之，中田善久，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
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